Selective deletion of PTEN in dopamine neurons leads to trophic effects and adaptation of striatal medium spiny projecting neurons.
Selective deletion of PTEN in dopamine neurons leads to trophic effects and adaptation of striatal medium spiny projecting neurons.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0007027
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发表时间：
2009-09-11
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Bäckman CM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Diaz-Ruiz O;Zapata A;Shan L;Zhang Y;Tomac AC;Malik N;de la Cruz F;Bäckman CM
肿瘤抑制因子 PTEN 在神经系统中的广泛分布表明其在广泛的大脑功能中发挥作用。 PTEN 负向调节蛋白激酶 B (Akt) 启动的信号通路，从而调节生长、增殖和细胞存活的信号。小鼠大脑中的 Pten 缺失揭示了其在控制细胞大小和数量方面的作用。在本研究中，我们使用 Cre-loxP 技术特异性灭活多巴胺 (DA) 神经元（Pten KO 小鼠）中的 Pten。由此产生的突变小鼠表现出神经元肥大，以及腹侧中脑中多巴胺能神经元和纤维数量的增加。有趣的是，Pten KO 小鼠的定量微透析研究显示，尽管总 DA 组织水平显着增加，但细胞外基础 DA 水平没有变化，也没有引起背侧纹状体中 DA 的释放。 KO 动物中纹状体多巴胺受体 D1 (DRD1) 和强啡肽原 (PDyn) mRNA 水平显着升高，表明与纹状体黑质投射通路相关的神经元活动增强，而多巴胺受体 D2 (DRD2) 和前脑啡肽原 (PPE) mRNA 水平保持不变。此外，PTEN 失活可保护 DA 神经元，并显着增强 KO 小鼠在进行性 6OHDA 损伤后的 DA 依赖性行为功能。这些结果提供了有关 PTEN 在大脑中的作用的进一步证据，并表明在发育过程中操纵 PTEN/Akt 信号通路可能会改变多巴胺能神经传递的基础状态，并可能为帕金森病和其他神经退行性疾病的治疗提供治疗策略。
The widespread distribution of the tumor suppressor PTEN in the nervous system suggests a role in a broad range of brain functions. PTEN negatively regulates the signaling pathways initiated by protein kinase B (Akt) thereby regulating signals for growth, proliferation and cell survival. Pten deletion in the mouse brain has revealed its role in controlling cell size and number. In this study, we used Cre-loxP technology to specifically inactivate Pten in dopamine (DA) neurons (Pten KO mice). The resulting mutant mice showed neuronal hypertrophy, and an increased number of dopaminergic neurons and fibers in the ventral mesencephalon. Interestingly, quantitative microdialysis studies in Pten KO mice revealed no alterations in basal DA extracellular levels or evoked DA release in the dorsal striatum, despite a significant increase in total DA tissue levels. Striatal dopamine receptor D1 (DRD1) and prodynorphin (PDyn) mRNA levels were significantly elevated in KO animals, suggesting an enhancement in neuronal activity associated with the striatonigral projection pathway, while dopamine receptor D2 (DRD2) and preproenkephalin (PPE) mRNA levels remained unchanged. In addition, PTEN inactivation protected DA neurons and significantly enhanced DA-dependent behavioral functions in KO mice after a progressive 6OHDA lesion. These results provide further evidence about the role of PTEN in the brain and suggest that manipulation of the PTEN/Akt signaling pathway during development may alter the basal state of dopaminergic neurotransmission and could provide a therapeutic strategy for the treatment of Parkinson's disease, and other neurodegenerative disorders.
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