Presynaptic Gq-coupled receptors drive biphasic dopamine transporter trafficking that modulates dopamine clearance and motor function.
Presynaptic Gq-coupled receptors drive biphasic dopamine transporter trafficking that modulates dopamine clearance and motor function.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2023.102900
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发表时间：
2023-02
影响因子：
4.8
通讯作者：
Melikian, Haley E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kearney, Patrick J.;Bolden, Nicholas C.;Kahuno, Elizabeth;Conklin, Tucker L.;Martin, Gilles E.;Lubec, Gert;Melikian, Haley E.
细胞外多巴胺（DA）水平受到突触前DA转运体（DAT）的限制，DAT是一种主要的精神兴奋剂靶点。尽管它的必要性DA神经传递，DAT调节原位知之甚少，它是未知的调节DAT运输是否影响多巴胺能信号和/或行为。利用化学遗传学和条件性基因沉默，我们发现，激活突触前Gq偶联受体，无论是hM 3Dq或mGlu 5，驱动快速双相DAT膜运输离体纹状体切片，腹侧和背侧纹状体之间的区域特异性差异。DAT插入需要D2 DA自身受体和完整的retromer，而DAT检索需要PKC激活和Rit 2。离体伏安法研究表明，DAT贩运影响DA清除。此外，多巴胺能mGlu 5沉默升高DAT表面表达并消除运动学习，这通过用亚阈值CE-158剂量抑制DAT来挽救。我们发现，突触前DAT贩运是复杂的，多模态的，区域特异性的，并为第一次，我们确定了控制突触前DAT音调的细胞自主机制。重要的是，研究结果与调节DAT贩运在DA清除和运动功能中的作用一致。
Extracellular dopamine (DA) levels are constrained by the presynaptic DA transporter (DAT), a major psychostimulant target. Despite its necessity for DA neurotransmission, DAT regulation in situ is poorly understood, and it is unknown whether regulated DAT trafficking impacts dopaminergic signaling and/or behaviors. Leveraging chemogenetics and conditional gene silencing, we found that activating presynaptic Gq-coupled receptors, either hM3Dq or mGlu5, drove rapid biphasic DAT membrane trafficking in ex vivo striatal slices, with region-specific differences between ventral and dorsal striata. DAT insertion required D2 DA autoreceptors and intact retromer, whereas DAT retrieval required PKC activation and Rit2. Ex vivo voltammetric studies revealed that DAT trafficking impacts DA clearance. Furthermore, dopaminergic mGlu5 silencing elevated DAT surface expression and abolished motor learning, which was rescued by inhibiting DAT with a subthreshold CE-158 dose. We discovered that presynaptic DAT trafficking is complex, multimodal, and region specific, and for the first time, we identified cell autonomous mechanisms that govern presynaptic DAT tone. Importantly, the findings are consistent with a role for regulated DAT trafficking in DA clearance and motor function.
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DOI：
10.1038/s41531-018-0063-3
发表时间：
2018
期刊：
NPJ Parkinson's disease
影响因子：
--
作者：
Cataldi S;Follett J;Fox JD;Tatarnikov I;Kadgien C;Gustavsson EK;Khinda J;Milnerwood AJ;Farrer MJ
通讯作者：
Farrer MJ
影响因子：
5.3
作者：
Gabriel, Luke R.;Wu, Sijia;Melikian, Haley E.
通讯作者：
Melikian, Haley E.
DOI：
10.1523/jneurosci.5094-09.2010
发表时间：
2010-04-28
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Bowton E;Saunders C;Erreger K;Sakrikar D;Matthies HJ;Sen N;Jessen T;Colbran RJ;Caron MG;Javitch JA;Blakely RD;Galli A
通讯作者：
Galli A
影响因子：
5.3
作者：
Bagalkot, Tarique R.;Block, Ethan R.;Sorkin, Alexander
通讯作者：
Sorkin, Alexander
影响因子：
5.3
作者：
Benoit-Marand, M;Borrelli, E;Gonon, F
通讯作者：
Gonon, F