Structural analysis of MDM2 RING separates degradation from regulation of p53 transcription activity.
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DOI：
10.1038/nsmb.3414
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发表时间：
2017-07
影响因子：
16.8
通讯作者：
Huang DT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nomura K;Klejnot M;Kowalczyk D;Hock AK;Sibbet GJ;Vousden KH;Huang DT
MDM 2-MDMX复合物结合p53肿瘤抑制蛋白，抑制p53的转录活性并靶向p53进行蛋白酶体降解。破坏p53和MDM 2之间结合的抑制剂有效地激活p53应答，尽管它们在保留野生型p53的癌症的治疗中的用途可能受到由于正常组织中p53激活引起的靶向毒性的限制。在MDM 2-MDMX-E2（UbcH 5 B）-泛素复合物的新晶体结构的指导下，我们设计了MDM 2突变体，其阻止E2-泛素结合而不改变RING结构域结构。这些突变体失去了MDM 2的E3活性，但保留了限制p53转录活性并允许细胞增殖的能力。表达这些突变体的细胞比表达野生型MDM 2的细胞更快地响应细胞应激。靶向MDM 2 E3连接酶活性可以拓宽肿瘤中p53激活的治疗窗口，因为可以实现快速p53诱导，同时维持MDM 2对基础p53的控制。
MDM2-MDMX complexes bind the p53 tumor suppressor protein, inhibiting p53’s transcriptional activity and targeting p53 for proteasomal degradation. Inhibitors that disrupt binding between p53 and MDM2 efficiently activate a p53 response although their use in the treatment of cancers that retain wild type p53 may be limited by on-target toxicities due to p53 activation in normal tissue. Guided by a novel crystal structure of the MDM2-MDMX-E2(UbcH5B)–ubiquitin complex, we designed MDM2 mutants that prevent E2–ubiquitin binding without altering the RING domain structure. These mutants lose MDM2’s E3 activity, but retain the ability to limit p53's transcriptional activity and allow cell proliferation. Cells expressing these mutants responded more quickly to cellular stress than cells expressing wild type MDM2. Targeting the MDM2 E3 ligase activity could widen the therapeutic window of p53 activation in tumors, since rapid p53 induction can be achieved while basal p53 control by MDM2 is maintained.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
p53 抑制剂 MDM2/MDMX 复合物是控制体内 p53 活性所必需的
DOI：
10.1073/pnas.1102309108
发表时间：
2011-07-19
影响因子：
11.1
作者：
Huang, Lei;Yan, Zheng;Yuan, Zhi-Min
通讯作者：
Yuan, Zhi-Min
BIRC7-E2泛素结合结构揭示了环二聚体转移的泛素转移机制。
影响因子：
16.8
作者：
Dou, Hao;Buetow, Lori;Sibbet, Gary J.;Cameron, Kenneth;Huang, Danny T.
通讯作者：
Huang, Danny T.
影响因子：
4.3
作者：
Dolezelova, Pavlina;Cetkovska, Katerina;Uldrijan, Stjepan
通讯作者：
Uldrijan, Stjepan
影响因子：
16.8
作者：
Christensen, Devin E.;Brzovic, Peter S.;Klevit, Rachel E.
通讯作者：
Klevit, Rachel E.