A striatal-enriched intronic GPCR modulates huntingtin levels and toxicity.
A striatal-enriched intronic GPCR modulates huntingtin levels and toxicity.
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纹状体富集的内含子 GPCR 调节亨廷顿蛋白水平和毒性
作者：
Yao Y;Cui X;Al-Ramahi I;Sun X;Li B;Hou J;Difiglia M;Palacino J;Wu ZY;Ma L;Botas J;Lu B
亨廷顿舞蹈病（HD）是神经退行性疾病和蛋白病的重要模型。它主要由具有扩展多聚谷氨酰胺（polyQ）片段的突变亨廷顿蛋白（Htt）的细胞毒性所致。尽管Htt在全身广泛表达，但HD的特征却是纹状体的选择性神经退行性变。在此，我们报告一种在纹状体中富集的孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）Gpr52，它在体外和体内均可作为Htt的稳定剂。Gpr52通过依赖环磷酸腺苷（cAMP）但不依赖蛋白激酶A（PKA）的机制调节Htt。Gpr52位于Rabgap1l的一个内含子内，Rabgap1l通过抑制其底物Rab39B对Gpr52介导的Htt水平调节发挥上位效应，Rab39B与Htt共定位并将Htt转运至内质网。最后，降低Gpr52表达可抑制患者诱导多能干细胞（iPS）衍生神经元以及果蝇HD体内模型中的HD表型。因此，我们的发现揭示了一种纹状体富集的GPCR通过其GPCR功能对Htt水平的调节，为理解选择性神经退行性变及潜在治疗策略提供了思路。
DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.05449.001
亨廷顿舞蹈病是一种中枢神经系统的遗传性疾病。症状通常在30至50岁之间开始出现，最初表现为笨拙、不自主运动，以及人格改变和情绪波动。随着时间推移症状会恶化，确诊后的预期寿命通常约为10至25年。
该疾病由“亨廷顿”基因突变引起，这导致产生一种异常形式的“亨廷顿”蛋白。这种蛋白在大脑中一个名为纹状体的区域内的神经元中积累，纹状体参与运动控制，而该蛋白会破坏这些神经元。然而，尚不清楚为何大脑中同样产生突变亨廷顿蛋白的其他区域未受影响。
姚、崔、阿尔 - 拉马希、孙等人现已鉴定出一种蛋白，它可以解释这一现象，并为亨廷顿舞蹈病开辟新的治疗可能性。这种名为Gpr52的蛋白是一种位于神经元外膜的受体，尤其是纹状体中的神经元。降低这种蛋白的水平可减少在培养细胞内积累的突变亨廷顿蛋白的量。此外，经过基因工程改造携带突变亨廷顿基因，但仅拥有一份Gpr52基因拷贝的小鼠，其纹状体中积累的突变亨廷顿蛋白比拥有两份Gpr52基因拷贝的小鼠要少。
进一步实验表明，Gpr52可保护突变亨廷顿蛋白在细胞内不被分解：它通过激活涉及细胞信使cAMP的信号通路来实现这一点。令人鼓舞的是，当在果蝇亨廷顿舞蹈病模型中使用基因技术减少Gpr52的合成时，经过处理的果蝇比未处理的果蝇表现出更少的运动障碍。此外，在源自亨廷顿舞蹈病患者干细胞的神经元中，观察到Gpr52水平降低会产生显著的保护作用。
Gpr52位于神经元表面这一事实意味着，有可能设计出能够阻断其活性从而减少突变亨廷顿蛋白积累的药物。这样的治疗将是首个针对亨廷顿舞蹈病致病机制而非仅仅缓解症状的疗法。该策略也可能与阿尔茨海默病、帕金森病以及其他因蛋白质异常积累或聚集引发神经元死亡的神经退行性疾病相关。
DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.05449.002
Huntington's disease (HD) represents an important model for neurodegenerative disorders and proteinopathies. It is mainly caused by cytotoxicity of the mutant huntingtin protein (Htt) with an expanded polyQ stretch. While Htt is ubiquitously expressed, HD is characterized by selective neurodegeneration of the striatum. Here we report a striatal-enriched orphan G protein-coupled receptor(GPCR) Gpr52 as a stabilizer of Htt in vitro and in vivo. Gpr52 modulates Htt via cAMP-dependent but PKA independent mechanisms. Gpr52 is located within an intron of Rabgap1l, which exhibits epistatic effects on Gpr52-mediated modulation of Htt levels by inhibiting its substrate Rab39B, which co-localizes with Htt and translocates Htt to the endoplasmic reticulum. Finally, reducing Gpr52 suppresses HD phenotypes in both patient iPS-derived neurons and in vivo Drosophila HD models. Thus, our discovery reveals modulation of Htt levels by a striatal-enriched GPCR via its GPCR function, providing insights into the selective neurodegeneration and potential treatment strategies. DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.05449.001