The Cdk1-APC/C cell cycle oscillator circuit functions as a time-delayed, ultrasensitive switch.
The Cdk1-APC/C cell cycle oscillator circuit functions as a time-delayed, ultrasensitive switch.
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DOI：
10.1038/ncb2737
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发表时间：
2013-05
影响因子：
21.3
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中科院分区：
文献类型：
--
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尽管生物振荡器的复杂性和多样性，它们的核心设计总是包括一个重要的负反馈回路。在非洲爪蟾胚胎细胞周期振荡器中，该环由激酶细胞周期蛋白B-Cdk 1和泛素连接酶APC/CCdc 20组成;活性Cdk 1激活APC/CCdc 20，然后APC/CCdc 20引起细胞周期蛋白B降解并使Cdk 1失活。在这里，我们问这个负反馈回路的功能是如何定量的，目的是了解什么机制保持Cdk 1-APC/CCdc 20系统从沉降到一个稳定的稳态与中间水平的Cdk 1和APC/CCdc 20活动。我们发现，该系统作为一个延时的数字开关运行，Cdk 1和APC/CCdc 20激活之间的时间差约为15分钟，并且具有极高的超灵敏度（nH ≥ 17）。计算建模显示了这些属性如何有助于产生鲁棒的时钟般的振荡。这里揭示的原理也可能适用于其他激活-阻遏振荡器，并有助于设计鲁棒的合成时钟。
Despite the complexity and variety of biological oscillators, their core design invariably includes an essential negative feedback loop. In the Xenopus laevis embryonic cell cycle oscillator, this loop consists of the kinase cyclin B-Cdk1 and the ubiquitin ligase APC/CCdc20; active Cdk1 activates APC/CCdc20, which then brings about cyclin B degradation and inactivates Cdk1. Here we ask how this negative feedback loop functions quantitatively, with the aim of understanding what mechanisms keep the Cdk1-APC/CCdc20 system from settling into a stable steady state with intermediate levels of Cdk1 and APC/CCdc20 activity. We found that the system operates as a time-delayed, digital switch, with a time lag of ~15 min between Cdk1 and APC/CCdc20 activation and a tremendously high degree of ultrasensitivity (nH ≈ 17). Computational modeling shows how these attributes contribute to the generation of robust, clock-like oscillations. Principles uncovered here may also apply to other activator-repressor oscillators and help in designing robust synthetic clocks.
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