Disparate contributions of the Fanconi anemia pathway and homologous recombination in preventing spontaneous mutagenesis.
Disparate contributions of the Fanconi anemia pathway and homologous recombination in preventing spontaneous mutagenesis.
复制标题
Fanconi贫血途径的不同贡献和预防自发诱变的同源重组。
DOI：
10.1093/nar/gkm315
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发表时间：
2007
影响因子：
14.9
通讯作者：
Thompson LH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hinz JM;Nham PB;Urbin SS;Jones IM;Thompson LH
范可尼贫血（FA）是一种染色体不稳定性疾病，其中报道了跨损伤合成（TLS）、非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR;增加和减少）的DNA损伤处理缺陷。为了调和这些不同的结果，我们比较了自发突变的仓鼠CHO细胞的FA和HR突变体。在fancg突变体中，我们发现hprt基因内的缺失比例增加伴随着突变率降低。此外，在fancg细胞中，CAD和dhfr位点的基因扩增升高，这是DNA复制过程中损伤处理不当的另一种表现。相比之下，rad 51 d HR突变体具有大大升高的hprt突变率，其中>85%是缺失。我们的分析支持这样的概念，即HR忠实地恢复断裂的复制叉，而FA途径更全球性地发挥作用，通过促进复制衍生断裂的有效末端连接，以及TLS和HR，以确保染色体稳定性。
Fanconi anemia (FA) is a chromosomal instability disorder in which DNA-damage processing defects are reported for translesion synthesis (TLS), non-homologous end joining (NHEJ) and homologous recombination (HR; both increased and decreased). To reconcile these diverse findings, we compared spontaneous mutagenesis in FA and HR mutants of hamster CHO cells. In the fancg mutant we find a reduced mutation rate accompanied by an increased proportion of deletions within the hprt gene. Moreover, in fancg cells gene amplification at the CAD and dhfr loci is elevated, another manifestation of inappropriate processing of damage during DNA replication. In contrast, the rad51d HR mutant has a greatly elevated rate of hprt mutations, >85% of which are deletions. Our analysis supports the concept that HR faithfully restores broken replication forks, whereas the FA pathway acts more globally to ensure chromosome stability by promoting efficient end joining of replication-derived breaks, as well as TLS and HR.
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