Discovery of Orally Bioavailable and Brain-Penetrable Prodrugs of the Potent nSMase2 Inhibitor DPTIP.
Discovery of Orally Bioavailable and Brain-Penetrable Prodrugs of the Potent nSMase2 Inhibitor DPTIP.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.2c00562
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发表时间：
2022-08-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Rais, Rana
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pal, Arindom;Gori, Sadakatali;Yoo, Seung-wan;Thomas, Ajit G.;Wu, Ying;Friedman, Jacob;Tenora, Lukas;Bhasin, Harshit;Alt, Jesse;Haughey, Norman;Slusher, Barbara S.;Rais, Rana
细胞外囊泡（EV）可以携带病理货物，并在疾病进展中发挥积极作用。中性鞘磷脂酶-2（nSMase 2）是EV生物发生的关键调节因子，其抑制在多种疾病状态中显示出保护作用。2，6-二甲氧基-4-（5-苯基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基）-苯酚（DPTIP）是迄今发现的最有效的（IC 50 =30 nM）nSMase 2抑制剂之一。然而，DPTIP表现出较差的口服药代动力学（PK），限制了其临床发展。为了克服DPTIP的PK限制，我们通过掩蔽其酚羟基来合成一系列前药。当口服给药时，具有2 '，6'-二乙基-1，4 '-联哌啶基-前体部分的最佳前药（P18）与DPTIP相比，显示出>4倍的血浆（AUC 0-t=1047 pmol.h/mL）和脑暴露（AUC 0-t=247 pmol.h/g）;以及DPTIP半衰期的显著延长（2 h对约0.5 h）。在小鼠急性脑损伤模型中，从P18释放的DPTIP显著抑制IL-1β诱导的EV释放到血浆中并减弱nSMase 2活性。这些研究报告了具有临床转化潜力的DPTIP-前药的发现。
Extracellular vesicles (EVs) can carry pathological cargo and play an active role in disease progression. Neutral Sphingomyelinase-2 (nSMase2) is a critical regulator of EV biogenesis, and its inhibition has shown protective effects in multiple disease states. 2,6-Dimethoxy-4-(5-phenyl-4-thiophen-2-yl-1H-imidazol-2-yl)-phenol (DPTIP) is one of the most potent (IC50=30 nM) inhibitor of nSMase2 discovered to-date. However, DPTIP exhibits poor oral pharmacokinetics (PK), limiting its clinical development. To overcome DPTIP’s PK limitations, we synthesized a series of prodrugs by masking its phenolic hydroxyl group. When administered orally, the best prodrug (P18) with a 2’,6’-diethyl-1,4’-bipiperidinyl-promoiety exhibited >4-fold higher plasma (AUC0-t=1047 pmol.h/mL) and brain exposures (AUC0-t=247 pmol.h/g) versus DPTIP; and a significant enhancement of DPTIP half-life (2 h vs. ~0.5 h). In a mouse model of acute brain injury, DPTIP released from P18 significantly inhibited IL-1β-induced EV release into plasma and attenuated nSMase2 activity. These studies report the discovery of a DPTIP-prodrug with potential for clinical translation.
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Burrello J;Biemmi V;Dei Cas M;Amongero M;Bolis S;Lazzarini E;Bollini S;Vassalli G;Paroni R;Barile L
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