Defective regulation of autophagy upon leucine deprivation reveals a targetable liability of human melanoma cells in vitro and in vivo.
Defective regulation of autophagy upon leucine deprivation reveals a targetable liability of human melanoma cells in vitro and in vivo.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2011.03.012
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发表时间：
2011-05-17
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Sabatini DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sheen JH;Zoncu R;Kim D;Sabatini DM
自噬作为癌症治疗的靶点越来越引起人们的兴趣。我们发现亮氨酸剥夺导致黑色素瘤细胞caspase依赖性凋亡性死亡，因为它不能适当地激活自噬。RAS-MEK通路的过度激活在黑色素瘤中很常见，它可以阻止亮氨酸剥夺抑制mTORC1， mTORC1是营养丰富条件下自噬的主要抑制因子。在体内肿瘤异种移植模型中，无亮氨酸饮食和自噬抑制剂的组合协同抑制人类黑色素瘤肿瘤的生长并引发癌细胞的广泛凋亡。总之，我们的研究证明了通过抑制自噬和剥夺肿瘤亮氨酸的策略相结合可以获得抗癌效果的原理。
Autophagy is of increasing interest as a target for cancer therapy. We find that leucine deprivation causes the caspase-dependent apoptotic death of melanoma cells because it fails to appropriately activate autophagy. Hyperactivation of the RAS-MEK pathway, which is common in melanoma, prevents leucine deprivation from inhibiting mTORC1, the main repressor of autophagy under nutrient-rich conditions. In an in vivo tumor xenograft model, the combination of a leucine-free diet and an autophagy inhibitor synergistically suppresses the growth of human melanoma tumors and triggers widespread apoptosis of the cancer cells. Together, our study represents proof of principle that anti-cancer effects can be obtained with a combination of autophagy inhibition and strategies to deprive tumors of leucine.
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通讯作者：
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通讯作者：
Johansen, Terje
DOI：
10.1016/s1570-9639(03)00051-7
发表时间：
2003-04-11
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通讯作者：
Hutson, SM