RPL22 is a tumor suppressor in MSI-high cancers and a key splicing regulator of MDM4.
RPL22 is a tumor suppressor in MSI-high cancers and a key splicing regulator of MDM4.
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RPL22 是 MSI 高癌症中的肿瘤抑制因子，也是 MDM4 的关键剪接调节因子。
DOI：
10.1101/2023.12.10.570873
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发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Huang,FranklinW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Weinstein,HannahNW;Hu,Kevin;Fish,Lisa;Chen,Yih-An;Allegakoen,Paul;Hui,KelianaSF;Pham,JuliaH;Baco,MariaB;Song,Hanbing;Giacomelli,AndrewO;Vazquez,Francisca;Ghandi,Mahmoud;Goodarzi,Hani;Huang,FranklinW
高微卫星不稳定性 (MSI-H) 肿瘤是一种恶性肿瘤，尽管具有高突变负担，但通常具有完整的 TP53。 MSI-H 肿瘤中最常见的突变之一是核糖体蛋白 RPL22 的移码突变。在这里，我们通过外显子 6 中的选择性剪接开关将 RPL22 确定为 MDM4 剪接的调节剂。RPL22 缺失会增加 MDM4 外显子 6 的包含、细胞增殖，并增强对 MDM 抑制剂 Nutlin-3a 的抵抗力。 RPL22 通过介导与截短转录物相对应的隐秘外显子的剪接来抑制其旁系同源物 RPL22L1 的表达。因此，RPL22 中的破坏性突变驱动致癌 MDM4 诱导，并揭示 MSI-H 肿瘤中常见的剪接回路，这可能为 MDM4-p53 轴和致癌 RPL22L1 诱导的治疗靶向提供信息。
Microsatellite instability high (MSI-H) tumors are malignant tumors that, despite harboring a high mutational burden, often have intact TP53. One of the most frequent mutations in MSI-H tumors is a frameshift mutation in RPL22, a ribosomal protein. Here, we identified RPL22 as a modulator of MDM4 splicing through an alternative splicing switch in exon 6. RPL22 loss increases MDM4 exon 6 inclusion, cell proliferation, and augments resistance to the MDM inhibitor Nutlin-3a. RPL22 represses expression of its paralog, RPL22L1, by mediating the splicing of a cryptic exon corresponding to a truncated transcript. Therefore, damaging mutations in RPL22 drive oncogenic MDM4 induction and reveal a common splicing circuit in MSI-H tumors that may inform therapeutic targeting of the MDM4-p53 axis and oncogenic RPL22L1 induction.