Identication of the molecular function of the wrongly annotated phosphatidylserine receptor gene (Ptdsr)

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Das Erkennen und Beseitigen apoptotischer Zellen ist ein fundamental wichtiger Vorgang, der die Aufrechterhaltung der Zellhomöostase in allen Metazoen sichert. Als das Schlüsselmolekül für die Regulation dieses Prozesses wurde der Phosphatidylserinerezeptor (Ptdsr) beschrieben. Ptdsr sollte als Transmembranrezeptor auf Phagozyten durch spezifische Bindung an Phosphatidylserin auf apoptotischen Zellen, die schnelle und effiziente Beseitigung von programmiert sterbenden Zellen steuern. Arbeiten unserer Gruppen haben große Zweifel an dieser Funktionshypothese aufkommen lassen. Von uns generierte Phosphatidylserinrezeptor- Knockout-Mäuse (Ptdsr-KO) zeigten nicht den erwarteten Phänotyp. Die Beseitigung apoptotischer Zellen ist in Ptdsr-KO Mutanten völlig normal, die Tiere versterben aber unmittelbar nach der Geburt (neonatal). Ursache dafür sind schwere Entwicklungsstörungen in multiplen Organsystemen während der Embryogenese. Überraschenderweise ist das Ptdsr-Protein auch nicht wie postuliert als Transmembranrezeptor auf der Zelloberflächen zu finden, sondern befindet sich in allen untersuchten Zellen ausschließlich im Kern und zeigt eine Homologie zu Fe (II) - and 2-Oxoglutarat abhängigen Dioxygenasen. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es die noch unbekannte Funktion dieses wichtigen Proteins aufzuklären. Um dies zu bewerkstelligen wollen wir die tertiäre Proteinstruktur von Ptdsr ermitteln, seine Interaktionspartner im Kern identifizieren, ein Substrat für seine postulierte Enzymfunktion finden und seine gezeigte Interaktion mit DNA charakterisieren. Unser Kernziel ist es, die es aus verschiedenen Ansätzen erhaltenen Informationen zur Ptdsr-Funktion in vivo zu überprüfen und zu integrieren um durch Ptdsr gesteuerte, essentielle Regulationsmechanismen zellulärer Differenzierung zu verstehen