Gezielte antifibrotische Gentherapie - Stammzellpotential von hepatischen Sternzellen

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Die Zytokin-vermittelte Aktivierung von hepatischen Sternzellen (HSC) mit deren Transformation zu Myofibroblasten-ähnlichen Zellen und der exzessiven Neusynthese von extrazellulärer Matrix wird als einer der initialen Mechanismen in der Pathogenese der Leberfibrose/-zirrhose diskutiert. Gleichzeitig lassen neueste Untersuchungen vermuten, dass die HSC aufgrund ihres zellulären Verhaltens, ihrer phänotypischen Plastizität sowie der Existenz Stammzell-spezifischer Signalwege zum hepatischen Stammzellpotential und zur hepatischen Regeneration beitragen. Zur Überprüfung dieser Hypothese sollen im Rahmen dieses Versuchsvorhabens mittels adenoviralem Gentransfer folgende Untersuchungen erfolgen: (i) Evaluierung eines zellspezifischen Targeting der HSC durch gezielten Peptid-gerichteten Gentransfer (Evaluierung eines Peptidliganden des HSC-selektiven Oberflächen-proteins p75NTR); (ii) Inhibition der Aktivierung von HSC durch zellspezifische Überexpression des inhibitorischen Transkriptionsfaktors Lhx2 in HSC; (iii) Stimulierung der Differenzierung von HSC zu hepatozyten-ähnlichen Vorläuferzellen durch zellspezifische Überexpression von HNF-4α in HSC. Diese neuen antifibrotischen Therapieansätze werden in ihrer Wirkung auf eine cholestatische Leber-fibrose im experimentellen Modell der Gallengangsligatur der Maus untersucht. Ziel dieses Versuchs-vorhabens ist es, mit der HSC als Zielzelle den progressiven Verlauf der Leberfibrose aufzuhalten und gleichzeitig unter Nutzung des Stammzellpotentials der HSC die Restauration der Leberfunktion zu stimulieren.