Lokale zyklischnukleotid-vermittelte Signaltransduktion und cAMP/cGMP Interaktionen als Regulatoren kardialer Funktion und Erkrankungen

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Die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP spielen eine entscheidende Rolle bei kardialen Funktionen und Erkrankungen. In Kardiomyozyten wird die Signaltransduktion durch diese Botenstoffe zeitlich und räumlich organisiert. Dies erfolgt in subzellulären Mikrodomänen, die aus unterschiedlich lokalisierten Rezeptoren, Phopshodiesterasen und Effektorkinasen bestehen. Hauptziel dieses Antrages ist die Erforschung dieser Mechanismen auf subzellulärer Ebene und der Nachweis der Hypothese, daß die Änderungen in lokalen cAMP/cGMP Signalen für die Pathologie der Herzinsuffizienz entscheidend sind. Neue in transgenen Mäusen exprimierte cAMP-Sensoren werden Echtzeitmessungen der Signaldynamik in funktionsrelevanten Kompartimenten von Kardiomyozyten ermöglichen (T-Tubuli-, Ryanodin-Rezeptor- und SERCA2-Signalkomplexen). Simultane Messungen von cAMP und cGMP werden ihre spezifischen Effekte und Interaktionen aufklären. Diese Messsungen werden durch Nanometer-Imaging der Rezeptor-Lokalisation und Calcium-Imaging erweitert. Zuletzt werden die experimentellen Daten mit bioinformatischen Analysen kombiniert, welche es erlauben sollen, funktionelle Verbindungen zwischen subzellulärer Signaltransduktion und pathologischen Prozessen zu finden und neue pharmakologische Ansätze für die Therapie von kardialen Erkrankungen zu identifizieren.