Regulation of myelopoiesis by the CCAAT/enhancer binding protein alpha and homeobox proteins

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Die exakte Regulation des CCAAT/enhancer binding proteins (C/EBPý) und verschiedener Homöoboxproteine (HOX) sind zentrale Mechanismen bei der Steuerung der Myelopoiese. Trotz der enormen Bedeutung dieser Faktoren für die normale und maligne Hämatopoiese ist bislang ungeklärt, ob eine gegenseitige Regulation von C/EBPý und Homöoboxproteinen zur Steuerung der Myelopoiese beiträgt. Es gibt jedoch vorläufige Daten aus Genexpressionsstudien an C/EBPý defizienten Mäusen und aus Leukämieproben, in denen Homöoboxgene überexprimiert sind, die eine solche gegenseitige Regulation nahe legen. Aufbauend auf diesen Voruntersuchungen soll im Rahmen des beantragten Projekts die wechselseitige Regulation von C/EBPý und Homöoboxproteinen untersucht werden. Dazu soll zunächst die Korrelation der Expression von CEBPA und Homöoboxgenen in primären hämatopoietischen Zellen analysiert werden. Anschließend sollen zur Bestätigung dieser korrelativen Daten Untersuchungen an Überexpressions- und knockdown Modellen durchgeführt werden. Zudem soll untersucht werden, ob es sich bei der gegenseitigen Regulation von C/EBPý und Homöoboxproteinen um eine direkte transkriptionelle Regulation handelt. Die funktionale Relevanz der Regulation von C/EBPý und Homöoboxproteinen für die Hämatopoiese soll in verschiedenen hämatopoietischen Differenzierungsmodellen nachgewiesen werden. Schließlich wird die Bedeutung dieser Regulation in akuten myeloischen Leukämien untersucht. Dabei soll überprüft werden, ob sich leukämische Zellen durch eine gestörte C/EBPý-HOX Regulation auszeichnen. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es ein regulatorisches Netzwerk zwischen C/EBPý und verschiedenen Homöoboxproteinen zu charakterisieren und hinsichtlich seiner funktionellen Bedeutung in der Hämatopoiese zu untersuchen. Darüber hinaus könnte dieses Projekt wichtige Erkenntnisse über die Rollen von C/EBPý und Homoöboxproteinen in akuten myeloischen Leukämien liefern.