Reverse signaling von membranständigem TNF in Monozyten von gesunden Spendern und Patienten mit rheumatoider Arthritis

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Monozyten von Patienten mit rheumatoider Arthritis exprimieren häufiger membranständiges TNF als Gesunde, und retrogrades, reverses Signaling über diese transmembranen TNFMoleküle (tmTNF) ist ein relevantes Signal mit vom immunologischen Kontext abhängigen Effektormechanismen. In Vorarbeiten der Antragsteller wurde gezeigt, dass die Ligation von tmTNF mit löslichem TNFR2 bzw. anti-TNF Apoptose induziert, während die Kreuzvernetzung von tmTNF mit TNFR2 bzw. anti-TNF die Sekretion von IL-1β und TNF hervorruft. Im vorgeschlagenen Projekt sollen die Ursachen der vermehrten tmTNF-Expression bei RA untersucht sowie die Signalwege der Effektormechanismen identifiziert werden. Zur Aufklärung der erhöhten tmTNF-Expression werden de novo-Synthese, Oberflächenshedding durch Proteasen sowie Konzentration von tmTNF in lipid rafts analysiert werden. Als entscheidender Schritt zur Generierung eines Signals ins Zellinnere werden die konstitutive Phosphorylierung des Moleküls sowie die Dephosphorylisierung nach reverse signalling untersucht. Darüber hinaus wird die Rolle der möglicherweise für die Differenzierung von pro- und anti-inflammatorischem Signalling bedeutsamen intramembranen Spaltung von tmTNF durch die Proteasen SPPL2a/b erforscht. Grundlegendes Ziel des Projektantrages ist die Identifizierung pro-inflammatorischer Signalwege und Effektormechanismen sowie potentieller therapeutischer Ansatzpunkte.