The molecular pathology of malignant paragangliomas and phaeochromocytomas:Identification of signalling pathways being involved in the tumourigenesis of malignant phaeochromocytomas and paragangliomas in order to explore new molecularly targeted therapy o

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Bis jetzt existieren keine wirksamen Therapiemöglichkeiten für maligne Phäochromocytome (PCCs) und Paragangliome (PGLs). Einer der effektivsten Wege, gezielte molekulare Behandlungsstrategien für maligne Tumore zu entwickeln, ist die Erforschung der zellulären, an der Tumorgenese beteiligten Signalwege an immortalisierten Tumorzelllinien. Bisher jedoch gab es kein entsprechendes humanes Zellmodel für PCCs und PGLs. Dies hat sich gerade geändert mit der Entwicklung einer humanen Paragangliom-Zelllinie. In meinem Gastlabor von Prof. Ashley Grossman in London werde ich den exklusiven Zugang zu dieser neuen Zelllinie haben und an diesem Zellmodell wichtige, potentiell an der Tumorgenese beteiligte, molekulare Signalwege untersuchen. Hierzu gehören insbesondere der ERK (extracellular-signal-regulated Kinase)-Signalweg, der PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase) / AKT (Serine-Threonine Kinase) / mTor-Signalweg und das „Hypoxie-Signalling“ mit entsprechenden Modifikationen am Krebs-Zyklus wie beispielsweise der Succinatdehydrogenase-(SDH-)Mutation, welche mit der Stabilisierung von HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) einhergeht. Dieses Projekt wird mir die einzigartige Möglichkeit bieten, neue molekulare Behandlungsstrategien für maligne PCCs und PGLs zu entwickeln. Die hierbei erworbenen Kenntnisse werde ich auf die translationale Forschung an anderen neuroendokrinen Tumoren transferieren können. Ich bin überzeugt, dass dieses hochaktuelle, interessante Projekt mir den Einstieg in meine geplante akademische Laufbahn ermöglichen wird. Forschungsplan: 1.Optimierung der Zelllinie bezüglich ihrer Wachstumscharakteristika 2.Untersuchung spezieller an der Zellproliferation beteiligter molekularer Signalwege mittels siRNA 3.Immunhistochemische Untersuchung an normalem Nebennierenmarkgewebe und PCC-Gewebe, um Schlüsselmoleküle auf Proteinebene zu finden und die RNA-Studien zu lenken 4.Untersuchung spezieller neuer Interruptoren der relevanten Signalwege 5.cDNA-Microarrays