Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase-Mangel: Genotyp-basierte Risikoprofile und Analyse von Funktion und Struktur varianter MCAD-Proteine

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Der Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase-Mangel (MCADM) ist eine schwerwiegende genetische Erkrankung mit Proteinfehlfaltung, die im bundesweiten Neugeborenenscreening erfasst wird und für die nur unspezifische und nicht ausreichend sichere Präventionsmaßnahmen verfügbar sind. Eine Risikoabschätzung für die langfristige Beeinträchtigung des Patienten bei bestimmten Genotypen ist derzeit nicht möglich. Zunächst werden die biochemischen, molekulargenetischen und klinischen Daten von 199 MCADM-Patienten ausgewertet. Auf der molekularen Ebene werden zum besseren Verständnis der intrazellulären Auswirkungen von ACADM-Mutationen zehn variante MCAD-Proteine umfassend strukturell und funktionell untersucht. Analysen zur interallelischen Komplementation werden erstmals Informationen zur Zusammensetzung gemischter MCAD-Oligomere und insbesondere zur wechselseitigen Beeinflussung zweier Allele entsprechend der Compound-Heterozygotie beim Menschen generieren. Die Zusammenführung der klinischen, molekulargenetischen, strukturellen und funktionellen Daten mit Hilfe eines bioinformatisch basierten Algorithmus soll die Erfassung eines mit individuellen ACADM-Mutationen einhergehenden Risikoprofils und damit eine fundiertere Beratung der Patienten ermöglichen. Im Hinblick auf neue Therapieoptionen wird im Sinne eines proof of concept der Effekt unterschiedlicher Substanzen auf die Faltung und Stabilität varianter MCAD-Proteine untersucht, um eine Grundlage für die Suche nach pharmakologischen Chaperonen zur gezielten und kausalen pharmakologischen Behandlung von Patienten mit MCADM zu schaffen.