Biosynthesis of glucosamine containing glycolipids in the fungal pathogen Aspergillus fumigatus: New enzmes, new drug targets?

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Während des letzten Jahrzehnts hat die Einführung einer neuen Klasse von Antimykotika gezeigt, dass die Kombination von Wirkstoffen, welche unterschiedliche Zelloberflächenbestandteile als Zielstruktur haben, vorteilhaft für die Therapie ist und voraussichtlich das Aufkommen von Resistenzen verhindern kann. Gegenwärtige Medikamente haben Ergosterol, das Pilz-Äquivalent von Cholesterin, oder β-Glucan, ein Polysaccharid, welches einen Hauptbestandteil der Zellwand darstellt, als Zielstruktur. Es wurden jedoch noch viele weitere pilzspezifische Strukturen beschrieben, und die Aufklärung ihrer Biosynthese und Bedeutung könnte zur Entwicklung neuer Antimykotika beitragen. Die Absicht dieses Antrags ist die Erforschung der Funktion und Bedeutung eines Gen-Clusters im Genom von Aspergillus fumigatus, der mit hoher Wahrscheinlichkeit an der Biosynthese des zwitterionischen Glycolipids Manα1,3Manα1,6GlcNα1,2Inositolphosphorylceramid* beteiligt ist. Vorläufige Experimente haben ergeben dass eine der drei Glycosyltransferasen in diesem Gen- Cluster tatsächlich eine Lipid modifizierende N-Acetylhexosaminyltransferase ist. Weiterhin enthält der Cluster eine zum Aufbau der außergewöhnlichen Moleküle, die Glucosamin (und nicht NAcetylglucosamin) enthalten, benötigte putative De-N-Acetylase. Derzeit ist die Biosynthese und Bedeutung von zwitterionischen Glycolipiden vollständig unbekannt, obwohl diese Moleküle in etlichen pathogenen Pilzen vorkommen und den mengenmäßig größten Teil der von A. fumigatus gebildeten Glycolipide darstellen. Des weiteren rechnen wir damit, dass die Untersuchung von zwei weiteren Homologen der in diesem Cluster vorkommenden putativen α1,3-Mannosyltransferase Einblicke in die Biosynthese von anderen Glycolipide geben wird.