Antigen Targeting in plasmazytoide dendritische Zellen - Nutzung zur Toleranzinduktion und Vakzinierung

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Plasmazytoide dendritische Zellen (PDC) können sowohl antigen-spezifische Immunantworten als auch Toleranz auslösen. Mit dem Ziel, die Auswirkung der Antigenpräsentation durch PDCs für potentielle therapeutische Anwendungen in vivo zu testen, haben wir mit Antigenen fusionierte Antikörper hergestellt, die gegen die Zelloberflächenmoleküle Siglec-H und BST2 gerichtet sind, um Antigene spezifisch in murine PDCs einzuschleusen. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass die Siglec-H-vermittelte Antigenpräsentation durch PDCs die antigen-spezifische T-Zell-Expansion und Effektorfunktion abschwächt. Dieser inhibitorische Effekt ist unabhängig von regulatorischen T-Zellen und ist auch in Gegenwart eines proinflammatorischen Stimulus zu beobachten. Im Gegensatz dazu, führt die BST2-vermittelte Antigenpräsentation durch PDCs zur Verstärkung der T-Zell-Aktivierung und zusammen mit einem Adjuvans zu protektiven antiviralen und anti-Tumor-Immunantworten. Unsere Vorergebnisse deuten darauf hin, dass die Stärke und Dauer des durch PDCs vermittelten Antigensignals die T-Zellantwort prägt. Ziele des vorgeschlagenen Projekts sind daher: i) den Mechanismus der Hemmung bzw. Verstärkung der Immunantwort durch PDC-spezifische Antigenpräsentation aufzuklären, ii) die Wirkung der PDC-vermittelten Hemmung der T-Zellantwort in einem CD4+ T-Zellabhängigen Autoimmunmodell in vivo zu untersuchen und iii) die Wirksamkeit der BST2- vermittelten Antigenpräsentation durch PDCs als Vakzine im Tumormodell zu prüfen.