Proteinkinase C alpha (PKC alpha) und die Pathogenese der diabetischen Nephropathie

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Eine diabetische Nephropathie ist die häufigste Ursache der chronischen Niereninsuffizienz in der westlichen Welt. Seit mehreren Jahren untersuchen wir die Rolle der calcium- und phospholipid-abhängigen Proteinkinase C (PKC) in der Pathogenese dieser Erkrankung. Ein frühes Zeichen für das Vorliegen einer diabetischen Nephropathie ist das Auftreten einer Albuminurie. Wir konnten kürzlich zeigen, dass diabetische Mäuse, die gen-defizient für die Proteinkinase C-Isoform alpha (PKCof Mäuse) sind, vor der Entwicklung einer Albuminurie geschützt sind. Wir konnten weiterhin nachweisen, dass in diesem Mausmodell der diabetesbedingte Verlust des Heparansulfat-Proteoglykans (HSPG) Perlekan in der glomerulären Basalmembran sowie die verminderte Expression von Nephrin in der glomerulären Schlitzmembran nicht vorkommt. Wir wollen im vorliegenden Antrag folgende Fragen untersuchen und dabei die Hypothese testen, dass PKC-alpha für die diabetes-induzierten Veränderungen in den Podozyten von zentraler Bedeutung ist:1. Werden die Synthese bzw. der Abbau von Agrin, dem zweiten HSPG in der glomerulären Basalmembran, und der Heparansulfat Seitenketten ebenfalls durch PKC-alpha reguliert?2. Werden die in vivo bei hyperglykämischen Tieren beobachteten podozytären Veränderungen in vitro durch Glukose, Angiotensin U, Albumin und/oder ¿advanced glycation endproducts (AGEs) vermittelt? 3. Reguliert PKC-alpha die bei Hyperglykämie verminderte Expression von Nephrin, und HSPG durch die Inhibition des Transkriptionsfaktors WT-1 im Podozyten? 4. Welche weiteren PKC-alpha Substrate existieren in Podozyten?