The effect of octarepeat insertion on the structure of the prion protein N-terminus and on the de novo formation of prions.

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Das Prion-Protein kommt normalerweise im Gehirn vor und spielt die Hauptrolle in Prionerkrankungen, einer Familie fataler neu rodegenerativer Krankheiten, die von Proteinpartikeln namens Prionen übertragen werden. Die bekanntesten Beispiele sind die Creutzfeldt-Jakob- Krankheit (CJD) beim Menschen und BSE oder Rinderwahnsinn1 bei Rindern. In Folge von Infektion, Mutationen oder durch bisher unbekannte Ursachen konvertiert das normale Prion- Protein mittels einer konformationellen Umfaltung zur pathogenen Scrapie -Form, die die essentielle Komponente von Prionen bildet. Man kann das Prion-Protein in zwei Domänen unterteilen: den N- und den C-Terminus. Es ist bereits etabliert, dass der C-Terminus, aber nicht der N-Terminus, allein Prionen bilden kann. Dennoch steht die Insertion von zusätzlichen sogenannten Oktarepeats in den N-Terminus in direktem Zusammenhang mit familiärer CJD, was darauf hinweist, dass eine Änderung im scheinbar für die Konversion überflüssigen N-Terminus das ganze Protein dazu bringen kann, sich spontan umzufallen. Bisher ist dieser Aspekt von CJD auf Grund experimenteller Beschränkungen kaum beachtet worden. Meine Arbeit der letzten zwei Jahre hat aber einen neuen Einblick in dieses Thema ermöglicht und neue experimentelle Verfahren geliefert. Daher ist das Ziel dieses Projekts, mittels einer Kombination biophysischer Techniken, einschließlich der NMR-Spektroskopie, die Hypothese zu testen, dass Oktarepeatlnsertion die Prionkonversion fördert oder sogar katalysiert . Auf diese Weise wird dieses Projekt unsere Einsicht in die spontane Entstehung von Prionen erweitern.