Erweitertes Evolutives Design der Peptid-Nukleinsäure-Erkennung durch ribosomale Integration nichtribosomaler Interkalations-Strukturen

非肽生物合成是一种非常重要的核酸结合物，它具有很强的功能，但不包括氨基和亚结构，因此可以用于感染的治疗或治疗。Insbesondere aromatische Gruppen mit Fähigkeit zur Nukleobasen-Interkalation stellen den Schlüssel der Bioaktivität vieler NRP dar.新的NRP设计使其具有更高的复杂性、更高的生物合成效率和更高的抗肿瘤能力。Interessanterweise besitzen ribosomale Peptide genau komplementäre Eigenschaften：sie sind für effiziente，evolutive Design--在他们的曲目中，进化的设计，不需要任何的工具。我们通过设计正交tRNA/氨酰-tRNA-合成酶，在通用的控制下，将韦尔登和棘霉素-Wirkstoff-家族的氨基与NRP-相互作用连接起来，核糖体生物合成：确定其在相信的肽- Gerüste中的位置，以进行迭代的体内进化。韦尔登为HIV转录因子应答（TAR）RNA设计更高的抑制剂，他们在HIV翻译中的作用无处不在，而且基本上是一种吸引人的作用，但还没有达到靶点。Das vorgestellte Konzept ist ein erster Schritt，die komplementären Vorteile von ribosomalen und nichtribosomalen Peptiden für das Design Nukleinsäurebindender Wirkstoffe zu kombinieren.这是一个很好的例子。weiterer Schlüsselstrukturen，Peptid- und Protein-Gerüste，evolutiver Design-Schlüsselstrukturen und Ziel-Nukleinsäuren.

Nichtribosomale Peptid-Biosynthesewege sind eine reiche Quelle Nukleinsäurebindender Wirkstoffe, deren großes Repertoire funktionserweiternder, nichtkanonischer Aminosäuren und Substrukturen sie zu zentralen Therapeutika von Infektions- oder Krebserkrankungen gemacht haben. Insbesondere aromatische Gruppen mit Fähigkeit zur Nukleobasen-Interkalation stellen den Schlüssel der Bioaktivität vieler NRP dar. Das Design neuer NRP unterliegt wegen der Komplexität ihrer speziellen, wirtsabhängigen Biosynthesewege jedoch zahlreichen Einschränkungen. Interessanterweise besitzen ribosomale Peptide genau komplementäre Eigenschaften: sie sind für effiziente, evolutive Design- Strategien zugänglich, in ihrem Repertoire aber auf kanonische, nichtinterkalierende Bausteine beschränkt. Wir werden Aminosäuren mit NRP-Interkalationseinheiten der Bleomycin- und Echinomycin- Wirkstoff-Familien durch Design orthogonaler tRNA/Aminoacyl-tRNA-Synthetasen unter die Kontrolle der universellen, ribosomalen Biosynthese stellen: Dies ermöglicht ihre positionsunabhängige Inkorporation in beliebige Peptid- Gerüste, die für iterative in vivo Evolutions-Strategien direkt zugänglich sind. Dies werden wir für das Design interkalationsfähiger Inhibitoren der HIV Transaktivator-Response (TAR) RNA nutzen, die wegen ihrer ubiquitären und essentiellen Rolle in der HIV-Translation ein attraktives aber noch nicht erfolgreich adressiertes Target darstellt. Das vorgestellte Konzept ist ein erster Schritt, die komplementären Vorteile von ribosomalen und nichtribosomalen Peptiden für das Design Nukleinsäurebindender Wirkstoffe zu kombinieren. Es bietet eine breite Übertragbarkeit bzgl. weiterer Schlüsselstrukturen, Peptid- und Protein-Gerüste, evolutiver Design-Strategien und Ziel-Nukleinsäuren.