Regulation of the intestinal homeostasis by interleukin-7 (A22)

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Interleukin-7 (IL-7) ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung und das Überleben zahlreicher Immunzellen. Ist die Wirkung von IL-7 eingeschränkt, kommt es zu schweren Immundefekten. Wird zuviel IL-7 produziert, führt dies zur Überaktivierung des Immunsystems und Autoimmunität. Die Entwicklung entzündlicher Darmerkrankungen ist mit der Fehlregulation der IL-7-Produktion und der IL-7-abhängigen Aktivierung pathogener T-Zellen assoziiert. Hier wird die Blockade des IL-7/IL-7- Rezeptor (IL-7R)-Signalwegs als mögliche Therapieoption diskutiert. Während die Bedeutung von IL-7 für die Entwicklung des Immunsystems und die Aufrechterhaltung immunologischer Toleranz gut dokumentiert ist, ist weitgehend unbekannt, wie seine Produktion in vivo reguliert wird. Außerdem ist unklar, ob IL-7 die Biologie von Nicht-Immunzellen beeinflusst. Dieses Wissen ist jedoch Voraussetzung für die sichere Anwendung von Therapieformen, die auf der Manipulation des IL-7/IL-7R-Signalwegs beruhen. Wir haben kürzlich eine IL-7-Reportermaus hergestellt, mit deren Hilfe wir zeigen konnten, dass IL-7 die Homöostase des intestinalen Epithels, die Barrierefunktion des Darms und die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota reguliert. Ob diese Veränderungen auf die direkte Wirkung von IL-7 auf das Darmepithel zurück zu führen sind, ist nicht bekannt. Zur Beantwortung dieser Frage wollen wir in der folgenden Förderperiode konditionale knock out-Mäuse verwenden, deren intestinale Epithelzellen nicht auf IL-7 reagieren können. Ziel des geplanten Versuchsvorhabens ist es zu klären, über welche molekularen und zellulären Mechanismen IL-7 die intestinale Homöostase unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen reguliert.