Investigating the impact of entheseal resident yd T lymphocytes on tissue remodeling in spondyloarthropathy via the IL-23 - IL-17 cytokine axis.

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Die Spondyloarthropathie ist eine Gruppe komplexer, chronisch entzündlicher Erkrankungen der Wirbelsäule und peripherer Gelenke. Die ankylosierende Spondylitis, eine besondere Form der Spondyloarthropathie, ist mit einer Prävalenz von 1 – 2% weltweit die am häufigsten auftretende Erkrankung dieser Art. Neueste Erkenntnisse lassen darauf schließen, dass die Enthesis, der Sehnenansatzpunkt, primärer Ort entzündlicher Prozesse bei ankylosierender Spondylitis ist. Erst kürzlich entdeckte die Gruppe von Daniel Cua (Sherlock et al., 2012 Nat Med. 18:1069-76) eine bislang unbekannte T-Zell-Population in der Enthesis. Sowohl die anatomische Lokalisation als auch ihr Phänotyp (IL-23-Rezeptor (IL-23R)+ und RAR-related orphan receptor yt (ROR-yt)+) lassen darauf schließen, dass diese Lymphozytenpopulation eine tragende Rolle bei der Induktion der entzündlichen Prozesse (Enthesitis) als auch der Verknöcherung spielt. Ein systemisch erhöhter IL-23-Spiegel induziert die Produktion entzündlicher IL-17-Zytokine und führt zudem zu einer schweren Spondyloarthropathie in hierfür suszeptiblen B10.RIII Mäusen. Diese Kondition entspricht phänotypisch dem humanen Krankheitsbild. Wir konnten mithilfe der 2-Photonen Laserscanning-Mikroskopie und einem fluoreszenten yd T-Zell-Reportermodel die in der Enthesis residenten T-Lymphozyten untersuchen und als bislang unbekannte, enthesiale yd T-Zell Population identifizieren. Diese yd T-Zellen waren nicht frei beweglich, sondern vielmehr in ihrer speziellen anatomischen Nische verankert. Mit diesem Antrag möchten wir die Ontogenie, den Phänotyp sowie entzündliche Prozesse der enthesialen yd T-Zell-Population näher charakterisieren. Zudem wollen wir klarstellen, inwieweit die enthesialen yd T-Zellen mit den von Daniel Cua und Kollegen beschriebenen CD3+CD4–CD8– T-Zellen übereinstimmen. Außerdem wollen wir in unserer Gruppe generierte Tcrd-H2BeGFP Reportermäuse sowie einen neuen IL- 17A/F-defizienten Stamm vom weniger suszeptiblen C57BL/6 auf den für das Krankheitsmodell höchst suszeptiblen B10.RIII Hintergrund zurückkreuzen. Die Etablierung der Spondyloarthropathie in diesen Tieren wird es uns ermöglichen, Eigenschaften und Pathophysiologie der enthesialen, IL-17-produzierenden yd T-Lymphozyten vollständig zu analysieren. Zusammenfassend hat dieses Vorhaben somit ausschlaggebende Relevanz für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien, die lokal und spezifisch auf entzündliche, enthesiale yd T-Zellen wirken könnten.