Investigating the impact of entheseal resident yd T lymphocytes on tissue remodeling in spondyloarthropathy via the IL-23 - IL-17 cytokine axis.

通过 IL-23 - IL-17 细胞因子轴研究附着点驻留 yd T 淋巴细胞对脊柱关节病组织重塑的影响。

• 批准号: 237394450
• 负责人: Professor Dr. Immo Prinz
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Systemimmunologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Priority Programmes
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2012-12-31 至 2016-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/237394450?language=en
• 关键词: Investigating; impact; entheseal; resident; yd

Die Spondyloarthropathie ist eine Gruppe komplexer, chronisch entzündlicher Erkrankungen der Wirbelsäule und peripherer Gelenke. Die ankylosierende Spondylitis, eine besondere Form der Spondyloarthropathie, ist mit einer Prävalenz von 1 – 2% weltweit die am häufigsten auftretende Erkrankung dieser Art. Neueste Erkenntnisse lassen darauf schließen, dass die Enthesis, der Sehnenansatzpunkt, primärer Ort entzündlicher Prozesse bei ankylosierender Spondylitis ist. Erst kürzlich entdeckte die Gruppe von Daniel Cua (Sherlock et al., 2012 Nat Med. 18:1069-76) eine bislang unbekannte T-Zell-Population in der Enthesis. Sowohl die anatomische Lokalisation als auch ihr Phänotyp (IL-23-Rezeptor (IL-23R)+ und RAR-related orphan receptor yt (ROR-yt)+) lassen darauf schließen, dass diese Lymphozytenpopulation eine tragende Rolle bei der Induktion der entzündlichen Prozesse (Enthesitis) als auch der Verknöcherung spielt. Ein systemisch erhöhter IL-23-Spiegel induziert die Produktion entzündlicher IL-17-Zytokine und führt zudem zu einer schweren Spondyloarthropathie in hierfür suszeptiblen B10.RIII Mäusen. Diese Kondition entspricht phänotypisch dem humanen Krankheitsbild. Wir konnten mithilfe der 2-Photonen Laserscanning-Mikroskopie und einem fluoreszenten yd T-Zell-Reportermodel die in der Enthesis residenten T-Lymphozyten untersuchen und als bislang unbekannte, enthesiale yd T-Zell Population identifizieren. Diese yd T-Zellen waren nicht frei beweglich, sondern vielmehr in ihrer speziellen anatomischen Nische verankert. Mit diesem Antrag möchten wir die Ontogenie, den Phänotyp sowie entzündliche Prozesse der enthesialen yd T-Zell-Population näher charakterisieren. Zudem wollen wir klarstellen, inwieweit die enthesialen yd T-Zellen mit den von Daniel Cua und Kollegen beschriebenen CD3+CD4–CD8– T-Zellen übereinstimmen. Außerdem wollen wir in unserer Gruppe generierte Tcrd-H2BeGFP Reportermäuse sowie einen neuen IL- 17A/F-defizienten Stamm vom weniger suszeptiblen C57BL/6 auf den für das Krankheitsmodell höchst suszeptiblen B10.RIII Hintergrund zurückkreuzen. Die Etablierung der Spondyloarthropathie in diesen Tieren wird es uns ermöglichen, Eigenschaften und Pathophysiologie der enthesialen, IL-17-produzierenden yd T-Lymphozyten vollständig zu analysieren. Zusammenfassend hat dieses Vorhaben somit ausschlaggebende Relevanz für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien, die lokal und spezifisch auf entzündliche, enthesiale yd T-Zellen wirken könnten.

脊柱关节病是一个复杂的疾病群，其发病时间与Wirbelsäule和周围环境有关。强直性脊柱炎是一种以脊柱关节病为基础的疾病，它的发病率为1 - 2%，发病率高。最新的诊断结果显示，在强直性脊柱炎中，附着点、闭合点、主动脉瘤的发生率最高。Erst kürzlich entdeckte die Gruppe von丹尼尔Cua（Sherlock等人，2012 Nat Med.18：1069-76）eine bislang unbekannte T-Zell-Population in der Enthesis.因此，解剖学定位也会导致Phänotyp（IL-23-Rezeptor（IL-23 R）+和RAR相关孤儿受体yt（ROR-yt）+）的缺失，因为这种嗜磷菌群在诱导早期过程（附着点炎）中也会发挥作用。一个高IL-23-Spiegel系统可用于生产IL-17-Zytokine，并在较高的B10. RIII Mäusen中用于治疗一种脊柱关节病。这种状况使人的精神面貌更加鲜明。我们使用双光子激光显微镜和荧光显微镜和T-Zell报告模型对Enthesis残留的T-Zell菌群进行了检测，并对结果进行了分析。这和T-Zellen并不自由，因为他在解剖学上的特殊性很高。这两个词的意思是“个体发生学”，这一概念也可以用来描述T-Zell-Population的特征。因此，我们将通过对丹尼尔和科勒根的T-泽伦的刺激，使T-泽伦与CD 3 + CD 4-CD 8-T-泽伦结合。我们将在我们的Tcrd-H2 BeGFP报告组中使用一种新的IL-17 A/F-defizienten Stamm vom weniger suszeptiblen C57 BL/6 auf den für das Krankheitsmodell höchst suszeptiblen B10.RIII Hintergrund zurückkreuzen。本文对脊柱关节病的发病机制进行了研究，并对IL-17的产生和T-磷酸酶的作用进行了分析。Zusammenfassend hat dieses Vorhaben somit ausschlaggebende Relevanz für die Entwicklung neuartiger therapeutischer prosthien，die local und spezifisch auf entzündliche，enthesiale yd T-Zellen repliken könnten.