Molecular mechanisms of calmodulin-mediated rapid adaptation in olfactory sensory neurons

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Riechsinneszellen von Wirbeltieren adaptieren bei Stimulation mit Duftstoffen innerhalb weniger Sekunden und zeigen ein ausgeprägt refraktäres Verhalten bei Doppelstimulation mit Duftstoffpul sen. Durch schnelle Adaptation und Erholung scheint das Riechsystem für Wahrnehmung intermittierender Duftsignale optimiert zu sein. Ein einzelner Duftstoffpuls erzeugt dabei jeweils nur eine kurze Phase elektrischer Aktivität in den Riechsinneszellen. Die molekularen Grundlagen dieses Adaptationsmechanismus sind im Detail allerdings noch wenig verstanden. Unserer Arbeitsgruppe konnte durch elektrophysiologische Ableitungen zeigen, dass an dem schnellen Adaptionsmechanismus eine Ca2+-vermittelte Rückkopplungshemmung beteiligt ist: Das bei einem Duftstoffpuls in die Riechsinneszellen einströmende Ca2+ aktiviert Calmodulin, das die cAMP-gesteuerten Transduktionskanäle (CNG channels) innerhalb weniger Sekunden wieder abschaltet. Dabei binden die Ca2+ -Ionen an Apocalmodulin, welches konstitutiv an die beiden modulatorischen Untereinheiten CNGA4 and CNGBlb des CNG-Kanals gebunden ist. Diese Ergebnisse führten zu der Hypothese, dass die (reversible) Bindung von Ca2+/Calmodulin zur Dimerisierung der beiden modulatorischen Untereinheiten fuhrt. Dadurch wird der cAMPgesteuerte Transduktionskanal geschlossen und die schnelle Adaptation vermittelt. Das Ziel des hier beantragten Projekts ist es, den Komplex zwischen Ca2+/Calmodulin und den modulatorischen Untereinheiten näher zu charakterisieren und seine molekulare Struktur aufzuklären. Dabei wollen wir die Stöchiometrie der Einzelkomponenten untersuchen, die Ca2+-Abhängigkeit der Komplexbildung bestimmen, die Struktur der Calmodulin-Bindestellen ermitteln, sowie die Interaktionen analysieren, die zur Bildung des ternären Komplexes aus CNGA4, CNGBlb und Ca2+/Calmodulin fuhren. Dieses Projekt ist auch darauf angelegt herauszufinden, wie lonenkanäle auf molekularer Ebene reguliert werden und somit die Eigenschaften von sensorischen Neuronen und letztlich die kognitiven sensorischen Leistungen eines Tieres determiniert werden.