メタ可塑性の神経基盤解明と慢性期リハビリへの応用

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脳梗塞等で脳機能に障害が生じた場合、脳は一時的に可塑性を高め、機能を回復させる能力を持つ。本研究では、その神経基盤として、グリア細胞のうち、アストロサイトが健常時より積極的に脳内信号伝達に参加することで、可塑性を高めると仮説を立てた。脳機能を回復する過程を評価するため、小脳依存的な運動学習である水平視機性眼球運動（HOKR）学習の系を立ち上げた。脳機能傷害からの回復過程の評価に先立ち、生理的な学習過程を評価した。その結果、15分のトレーニング中にパフォーマンスが向上するオンライン学習と、１時間の休憩のうちにパフォーマンスが向上するオフライン学習の二つの過程があることを見出した。次に、アストロサイトにチャネルロドプシン２（ChR2）が発現する遺伝子改変マウスを用い、オンライン学習中に小脳バーグマングリア細胞のChR2を選択的に活性化した。その結果、オンライン学習が促進された。一方、バーグマングリア細胞に発現するアーキオロドプシン（ArchT）を選択的に活性化したところ、オンライン学習は阻害された。しかし、いずれの操作においても、訓練後の休憩期間のオフライン学習は、アストロサイト操作に関わらず、正常に進行することが明らかになった。以前の研究から、バーグマングリア細胞のChR2/ArchTの活性化は、グリア細胞のVolume-regulated anion channel (VRAC)を介したグルタミン酸放出を促進／抑制することが示されている。そこで、VRACを構成するLRRC8A遺伝子を、アストロサイト特異的にKOから欠損させ、HOKR学習への影響を評価した。その結果、ArchT操作と同様に、オンライン学習が阻害されるが、オフライン学習は正常に進行した。したたがって、オンライン学習とオフライン時に学習は独立して進行していること示された。