深層学習を用いたPPI制御分子の創出

使用深度学习创建 PPI 控制分子

• 批准号: 21J13988
• 负责人: 浅輪 泰允
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13988/
• 关键词: カルボラン; ３次元分子; ケミカルスペース; PPI

本研究では、カルボランの二十面体構造に着目し、12頂点から任意の3か所に置換基を導入することで、すべての空間を網羅的に探索できる5パターンの3置換カルボランを構想し、実証を行った。第一に、前例のないDOSを志向した3置換カルボランの合成を、o-、m-、p-カルボランの炭素、ホウ素からなる12頂点の反応性の違いを駆使して達成した。さらに、すべての骨格パターンにおいて、その絶対的な置換基配置を単結晶X線構造解析により決定した。今回、確立した合成法に基づけば、側鎖にあたる置換基を簡便かつ自由に変換できるため、SAR研究に大いに役立つ。また、系統的に合成した42化合物のPMI解析により、5パターンの骨格は、それぞれで異なる多様な分子形状をもつことを明らかにした。第二に、新たな創薬標的であるPPIを狙った生物活性評価を行い、新発見の活性を有する化合物を含めて、27の活性化合物を見出すことに成功した。あらゆる空間を探索できるカルボラン化合物のスクリーニングから得られる網羅的なSAR解析は、医薬品開発の初期段階において、早期に有望な分子を発見することに役立つと期待される。また興味深いことに、HIF-1α/p300やRABV N-タンパク質のPPI阻害活性を有する化合物を見出すだけなく、これまでに報告されたことのないRABVの増殖を亢進する化合物を発見した。これらの結果から、3置換カルボランが未だかつてないPPI制御化合物の設計に有望であることが示された。このように、本研究で構想から実証まで行った5パターンの3置換カルボランを用いて、すべての方向を満たすように3次元的に置換基を配置できる分子を系統的に設計する戦略には、他の創薬アプローチでは得られなかった新たな生物活性分子を創出するという大きな可能性が秘めていると確信している。

This study focuses on the structure of the icosahedron and the 12-vertex arbitrary 3-point substitution basis.とで, すべての Space をExploration できる5 パターンの3 Replacement カルボランをConcept し, 実证 を行った. First に, previous example のないDOS を志した3 replacement カルボランの综合を, o-, m-, p -カルボランのcarbonsu, ホウ素からなる12 apex's anti-reflective nature のviolation いを駆make してachieve した. The substituent base configuration of さらに, すべての古格パターンにおいて, and そのJutsuko is determined by X-ray structure analysis of the crystal. This time, we will establish the base of the synthesis method, the substitution base of the side lock, the simplicity of the replacement, and the large-scale SAR research.また、Systematic synthesis したPMI analysis of 42 compounds Bone structure は、それぞれでdifferent なる多様なMolecular shape をもつことを明らかにした. Secondly, the bioactivity evaluation of the newly created standard PPI, the new active compound, and the 27 active compounds were successful. NASAR analysis of the あらゆるるExploration できるカルボラン compound のスクリーニングからget られる snareは, the early stage of the development of medical drugs, the early stage of the development of promising molecules, the early stage of development, the early stage of development, and the early stage of development. HIF-1α/p300やRABV N-タンパク性のPPI-inhibiting activity を有する compounds を见出すだけなく、これまでにreportされたことのないRABVのproliferationをhyperactivityするcompoundを発见した. The design of the result of the これらのから and the 3-replacement カルボランが不だかつてないPPI control compound are promising and the results are promising.このように、This study was conceived and completed The ンを configures the できる molecule using the いて, すべてのdirectional を満たすように 3-dimensional に substitution base Systematic design and strategy, his creation and innovationなBiologically active molecules are created with great possibilities and secrets with certainty.

项目成果

Comprehensive exploration of three-dimensional chemical space by trisubstituted carboranes for discovery of bioactive molecule

三取代碳硼烷全面探索三维化学空间发现生物活性分子

• 发表时间: 2021
• 作者: Yasunobu Asawa;Saki Hatsuzawa;Atsushi Yoshimori;Kentaro Yamad;Akira Katoh;Hiroyuki Kouji;Hiroyuki Nakamura
• 通讯作者: Hiroyuki Nakamura