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自己免疫を抑制する胸腺髄質上皮細胞への分化を決定するマスター制御転写因子の同定

鉴定决定分化为抑制自身免疫的胸腺髓质上皮细胞的主调控转录因子

基本信息

批准号：
21J14033
负责人：
堀江健太
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一次リンパ組織胸腺は、T細胞分化を担う臓器である。胸腺の髄質領域に存在する髄質上皮細胞は、自己免疫疾患を抑制するために、組織特異抗原を異所的に発現する。これらの遺伝子は、主に転写調節因子AIRE (Autoimmune regulator) によって発現制御される。AIREを欠失すると自己免疫が生じることから、髄質上皮細胞は自己免疫の抑制に必須な役割を担う。髄質上皮細胞は遺伝子発現の違いから4種類に分類される。このうち、AIRE陽性髄質上皮細胞は、AIREの発現を失うとPost-Aire髄質上皮細胞へと分化する。Post-Aire髄質上皮細胞は、AIREを発現しなくてもAIRE依存性組織特異的抗原を多数発現することがわかっているが、その分子機構は不明であった。本研究は、Post-Aire髄質上皮細胞においてAIRE依存性組織特異的抗原を発現誘導する転写因子Xを同定した。また、転写因子Xの標的遺伝子座のクロマチン構造は、AIRE陽性髄質上皮細胞では閉塞されているが、Post-Aire髄質上皮細胞への分化に従ってAIRE依存的に開放することが判明した。つまり、転写因子Xは、AIREが引き起こすクロマチン構造変化を利用して、AIRE依存的な組織特異的抗原を発現誘導する。さらに、転写因子Xを胸腺上皮細胞特異的に欠損するマウスでは、末梢臓器に対する自己免疫が生じたことが判明した。本研究は、胸腺上皮細胞において、自己免疫を抑制する新たな分子機構を解明した研究となった。

The primary organ of thymus and T cell differentiation The presence of cytoplasmic epithelial cells in the thymus inhibits immune disease and tissue specific antigens are expressed in different places. The main factor of the gene expression is AIRE (Autoimmune regulator). AIRE is not immune to its own immune system, and its cytoplasmic epithelial cells must be immune to its own immune system. There are four types of cytoplasmic epithelial cells that can be classified into four categories. Post-Aire cytoplasmic epithelial cell differentiation is lost in the development of AIRE positive cytoplasmic epithelial cells. Post-Aire cytoplasmic epithelial cells express AIRE, and most AIRE dependent tissue-specific antigens are expressed. In this study, factor X was identified for induction of AIRE dependent tissue-specific antigen expression in Post-Aire epithelial cells. It was found that the gene structure of the target loci of factor X and AIRE positive cytoplasmic epithelial cells were open to the differentiation of post-Aire cytoplasmic epithelial cells. Factor X, AIRE, Tissue-specific antigen generation and induction In addition, the expression of factor X in thymic epithelial cells was detected by immunotherapy. The present study is aimed at elucidating the molecular mechanisms of thymic epithelial cells and their immune suppression.