神経幹細胞の増殖期からニューロン分化期への転換メカニズムの解明

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脳を構成するニューロンとグリア細胞は、共通の神経幹細胞から分化する。神経幹細胞は、発生早期に対称分裂することでその数を増やし(増殖期)、発生中期になると非対称分裂によってニューロンなどの分化細胞を産生するようになる(ニューロン分化期)。この増殖期からニューロン分化期への転換タイミングは、神経幹細胞のプールサイズを決定し、のちに産生される細胞の数（ひいては脳の大きさ）を決める重要な要素である。私はこれまでに増殖期神経幹細胞に遺伝子導入を行う新規手法を確立した。さらにこの手法を用いることで、増殖期からニューロン分化期への転換を司るタイマー因子候補としてHmga2(High mobility group AT-hook2)を新たに見出してきた(Kuwayama et al., 2020)。しかしながら、Hmga2が機能する分子基盤はこれまでのところ不明な点が多く残っていた。そこで本期間ではHMGA2がクロマチン構造、及び遺伝子発現を制御するメカニズムに迫った。まず免疫沈降-質量分析法により、胎生期大脳新皮質においてHMGA2と相互作用する因子を網羅的に同定した。この結果、HMGA2と他のクロマチン因子が相互作用している可能性が明らかになった。この結果に基づき、生化学解析やゲノム解析などを組み合わせて解析することにより、HMGA2がクロマチン構造に与える新たな機能を見出した。さらに、この新たに見出したHMGA2の機能が幹細胞運命に与える影響について過剰発現実験や機能欠損実験を行うことで解析を進めている。以上のこれまでの結果から、HMGA2がクロマチン構造に与える分子基盤について新たな知見が得られつつある。これらの成果をまとめ、現在論文投稿中である。また、HMGA2が生体内でゲノム構造に与える影響およびそのメカニズムなどについて、さらなる検討を進める予定である。