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飽和脂肪酸刺激によるIRE1活性化機構の解明

阐明饱和脂肪酸刺激诱导的 IRE1 激活机制

基本信息

批准号：
21J14244
负责人：
NI SHENWEI
金额：
$ 0.96万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J14244/
关键词：
UPR オートファジーリン脂質ホスファチジン酸 CDP-DAG

项目摘要

小胞体ストレス応答（UPR : Unfolded Protein Response）は、小胞体内腔側の異常タンパク質の蓄積により誘導され、タンパク質恒常性を維持する重要な細胞応答である。UPRは飽和脂肪酸の負荷によっても活性化されることが明らかとなっており、飽和脂肪酸誘導性のUPRは、代謝性疾患との関連が示唆されている。しかしながら、異常タンパク質によるUPRは、小胞体センサータンパク質の内腔ドメインを介した分子機構の理解が進んでいるのに対し、飽和脂肪酸誘導性のUPR活性化機構はほとんど明らかとなっていない。これまでの解析から、飽和脂肪酸誘導性のIRE1の活性化にはオートファジー関連遺伝子(ATG: Autophagy related genes)が関与していることが示唆されている。本研究では、飽和脂肪酸負荷によりATG分子がIRE1を活性化する分子メカニズムの解明に関して、以下のような研究成果を得た。1.飽和脂肪酸負荷によるIRE1の活性化には、特定のATG分子が必要である。2.ATG分子は飽和脂肪酸誘導性のLPA (Lysophosphatidic acid)、PA (Phosphatidic acid)、CDP-DAG (CDP-diacylglycerol)合成を促進する。3.ATG分子は飽和脂肪酸負荷時のGPAT（Glycerol-3-phosphate acyltransferase）活性を促進する。4.飽和脂肪酸誘導性のリン脂質はIRE1の活性化に関わる。以上のように、本研究では、飽和脂肪酸負荷時に特定のATG分子がリン脂質新規合成経路を活性化し、飽和型リン脂質の蓄積を引き起こすことで、IRE1を活性化している可能性を見出した。

UPR (Unfolded Protein Response) is an important cellular response for induction and maintenance of abnormal protein accumulation in the luminal side of the cell. UPR is the load of saturated fatty acids, and the activity of UPR is the link between saturated fatty acids and metabolic disorders. The UPR activity mechanism induced by saturated fatty acids is closely related to the understanding of molecular mechanisms in the microcellular structure. This analysis shows that ATG (Autophagy related genes) are closely related to the activation of IRE1 induced by saturated fatty acids. In this study, we obtained the following results: 1. The saturated fatty acid loading of ATG molecule is related to the activation of IRE1 molecule. 1. Saturated fatty acid loading is necessary for the activation of IRE1 and specific ATG molecules. 2. ATG molecule promotes the synthesis of LPA (lysophosphoric acid), PA (phosphoric acid) and CDP-DAG (CDP-diacylglycerol) induced by saturated fatty acids. 3. ATG molecule promotes GPAT (Glycerol-3-phosphate acyltransferase) activity during saturated fatty acid loading. 4. Saturated fatty acid-induced lipid activation is related to IRE1. In this study, the possibility of activation of specific ATG molecules in lipid synthesis pathway, accumulation of saturated lipids, and activation of IRE-1 under saturated fatty acid loading was revealed.