飽和脂肪酸刺激によるIRE1活性化機構の解明

小胞体ストレス応答（UPR : Unfolded Protein Response）は、小胞体内腔側の異常タンパク質の蓄積により誘導され、タンパク質恒常性を維持する重要な細胞応答である。UPRは飽和脂肪酸の負荷によっても活性化されることが明らかとなっており、飽和脂肪酸誘導性のUPRは、代謝性疾患との関連が示唆されている。しかしながら、異常タンパク質によるUPRは、小胞体センサータンパク質の内腔ドメインを介した分子機構の理解が進んでいるのに対し、飽和脂肪酸誘導性のUPR活性化機構はほとんど明らかとなっていない。これまでの解析から、飽和脂肪酸誘導性のIRE1の活性化にはオートファジー関連遺伝子(ATG: Autophagy related genes)が関与していることが示唆されている。本研究では、飽和脂肪酸負荷によりATG分子がIRE1を活性化する分子メカニズムの解明に関して、以下のような研究成果を得た。1.飽和脂肪酸負荷によるIRE1の活性化には、特定のATG分子が必要である。2.ATG分子は飽和脂肪酸誘導性のLPA (Lysophosphatidic acid)、PA (Phosphatidic acid)、CDP-DAG (CDP-diacylglycerol)合成を促進する。3.ATG分子は飽和脂肪酸負荷時のGPAT（Glycerol-3-phosphate acyltransferase）活性を促進する。4.飽和脂肪酸誘導性のリン脂質はIRE1の活性化に関わる。以上のように、本研究では、飽和脂肪酸負荷時に特定のATG分子がリン脂質新規合成経路を活性化し、飽和型リン脂質の蓄積を引き起こすことで、IRE1を活性化している可能性を見出した。

小胞体ストレス応答（UPR : Unfolded Protein Response）は、小胞体内腔側の異常タンパク質の蓄積により誘導され、タンパク質恒常性を維持する重要な細胞応答である。UPRは飽和脂肪酸の負荷によっても活性化されることが明らかとなっており、飽和脂肪酸誘導性のUPRは、代謝性疾患との関連が示唆されている。しかしながら、異常タンパク質によるUPRは、小胞体センサータンパク質の内腔ドメインを介した分子機構の理解が進んでいるのに対し、飽和脂肪酸誘導性のUPR活性化機構はほとんど明らかとなっていない。これまでの解析から、飽和脂肪酸誘導性のIRE1の活性化にはオートファジー関連遺伝子(ATG: Autophagy related genes)が関与していることが示唆されている。本研究では、飽和脂肪酸負荷によりATG分子がIRE1を活性化する分子メカニズムの解明に関して、以下のような研究成果を得た。1.飽和脂肪酸負荷によるIRE1の活性化には、特定のATG分子が必要である。2.ATG分子は飽和脂肪酸誘導性のLPA (Lysophosphatidic acid)、PA (Phosphatidic acid)、CDP-DAG (CDP-diacylglycerol)合成を促進する。3.ATG分子は飽和脂肪酸負荷時のGPAT（Glycerol-3-phosphate acyltransferase）活性を促進する。4.飽和脂肪酸誘導性のリン脂質はIRE1の活性化に関わる。以上のように、本研究では、飽和脂肪酸負荷時に特定のATG分子がリン脂質新規合成経路を活性化し、飽和型リン脂質の蓄積を引き起こすことで、IRE1を活性化している可能性を見出した。