Exploration of the physiological significance and mechanism of unknown apoptosis in early vertebrate embryos

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近年のオミクス解析やイメージング解析の発展により、ヒトを含む動物の胚発生初期では頻繁に遺伝子変異細胞、シグナル異常細胞が生じることがわかっており、一方で、多くの生物はこのような異常細胞の出現を乗り越えて発生・成長することから、細胞死を介した細胞選別は起き得る現象と期待できる。動物の胚発生初期では頻繁に異常細胞が生じることがわかっているが、初期胚における細胞死の個体における意義や、制御機構は不明である。そこで、本研究では、初期胚発生において生じる細胞死の分子機構の詳細と生理学的意義の解明を目指している。本年度は、ゼブラフィッシュ初期胚におけるTlr/NFκBシグナルとWntシグナルの新たなクロストークを発見した. メカニズムを詳細に解析した結果、Wnt/β-cateninシグナルが初期胚の背側で非カノニカルなWnt5bリガンドを介してTlr4/Relを活性化し、活性化されたRelがWnt アンタゴニストであるFrzbの発現を誘導してWntシグナルの活性化範囲を制限し、これにより背側オーガナイザーの形成範囲を制限することを明らかにした. このように、脊椎動物のオーガナイザーのサイズを制限する新規メカニズムを発見した. この成果を国際学会で発表してEMBO Reports Awardを受賞し、Nature Communicationsにてrevisionになっている。一方で、それよりも早期の胚発生初期（パターン形成以前の、すべての細胞が多能性をもつ時期）において、細胞死と転写因子NFκBの活性化パターンが類似していることと,NFκBを初期胚で阻害すると胚発生に異常が生じることを見出した。このことから、初期胚におけるNFκBと細胞死の相互作用が胚発生において重要な役割を果たす可能性を期待した。現在、この仮説を詳しく検証するためにNFκBの新規高感度レポーターを作製している。