廃用性筋萎縮に対する新規マイオカインIMF-1の意義

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前年度までの研究より、①骨格筋の不動化により骨格筋の熱産生能力は抑制され、褐色脂肪組織（BAT）熱産生による代償的な体温維持機構が働くこと、②BATの熱産生に伴い骨格筋がエネルギー基質としてアミノ酸を他臓器に提供することが結果として廃用性筋萎縮の一因となる可能性があること、③KOマウスの解析から、IMF-1は体温維持と多臓器代謝連関によるエネルギー恒常性維持を介在する分子であることを明らかにした。当該年度はまず、IMF-1欠損マウスにおける骨格筋およびBATのアミノ酸代謝について解析を行った。IMF-1欠損マウスでは、骨格筋不動化後に骨格筋遊離BCAA濃度の上昇が認められず、BATにおけるBCAA取り込みおよびBCAAミトコンドリアトランスポーターSLC25A44の遺伝子発現の増加を認めなかった。加えてIMF-1欠損マウスは著名な寒冷不耐性を示した一方で、IMF-1欠損マウスに対してIMF-1のリコンビナントタンパク質を投与すると骨格筋遊離BCAA濃度は上昇し、IMF-1欠損マウスの寒冷不耐性は改善した。さらに筋管細胞に分化させたC2C12細胞をIMF-1で処理すると、筋細胞中の遊離アミノ酸濃度は上昇し、IMF-1は骨格筋の遊離アミノ酸濃度を直接的に上昇させることが示された。また、BATの外科的切除モデルを用いた解析により、骨格筋から分泌されるIMF-1が骨格筋の遊離アミノ酸濃度を上昇させることを明らかにした。当該年度は骨格筋におけるIMF-1の発現調節メカニズムや、IMF-1が遊離アミノ酸濃度を上昇させる機序の解明には至らなかったが、IMF-1の廃用性筋萎縮に対する意義として、IMF-1が骨格筋のアミノ酸代謝を制御することで骨格筋不動化後の体温維持およびエネルギー恒常性維持に関与し、IMF-1による筋タンパクの異化亢進が廃用性筋萎縮の一因となることが示唆された。