Prohibitinの軟骨分化機能解析とその知見を用いた変形性関節症薬の探索

分析Prohibitin的软骨分化功能并利用其寻找骨关节炎药物

• 批准号: 21K05318
• 负责人: 下畑 宣行
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Ritsumeikan University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05318/
• 关键词: 骨軟骨分化; 変形性関節症; ケミカルバイオロジー; ミトコンドリア; 軟骨; 骨

我々は、ミトコンドリア内膜タンパク質Prohibitin (PHB) ・PHB2と軟骨分化の関連について着目し、この知見をもとにした新たな変形性関節症治療薬の同定を計画している。本年度において、下記3件に関して解析結果を得た。1.変形性関節症は、永久軟骨における肥大分化の進行という正常な軟骨分化プロセスからの逸脱が疾患発症に影響を及ぼしている。我々は変形性関節症の創薬に関する知見を得るために、近年注目されている、細胞の生理機能に重要であるタンパク質合成初期の代謝過程に着目した。タンパク質の合成初期にmRNAの情報を基に翻訳が自律的に停止することが知られており、この作用がタンパク質の合成速度調節や局在変化などに重要な役割を果たすと考えられている。我々は、この自律的な翻訳停止を網羅的に取得・同定する手法を開発し、間葉系幹細胞から軟骨分化といった分化の進行の程度によって、新生ポリペプチド鎖のプロテオームプロファイルに顕著な差異が生じることを見出した。これらの結果は、このような翻訳の自律停止と分化過程が相互に影響を与えあっている可能性を示唆している。今年度はこれらの結果を論文として報告した。2.PHBリガンドがPHB・PHB2を介して、軟骨分化にどのような役割を果たしているのか詳細に解析するために、マウス中手骨から作製した器官培養系を用いた。その結果、いくつかのPHB・PHB2リガンドが、骨全体の成長に大きな影響を与えることなく軟骨の肥大分化もしくは石灰化を有意に抑制することが明らかになった。3.前年度に引き続き、新規変形性関節症治療薬を網羅的に同定するスクリーニング系を構築するためのPHB・PHB2とリガンドとの相互作用解析を進めている。本年度においては、PHB・PHB2とリガンドとの結合定数を決定した。

I 々 は, ミ ト コ ン ド リ ア lining タ ン パ ク qualitative Prohibitin (PHB), PHB2 と cartilage differentiation の masato even に つ い て in し, こ の knowledge を も と に し た new た な - morphic masato knot treatment 薬 の with し を plans て い る. This year, にお にお て, and the following three に related <s:1> analysis results を show た. 1. - morphic masato knot は, permanent cartilage に お け る hypertrophy の are と い う な normal cartilage differentiation プ ロ セ ス か ら の 発 escape が off disease disease に influence を and ぼ し て い る. I 々 は - morphic masato knot の gen 薬 に masato す る knowledge を have る た め に, attention in recent years さ れ て い の る, cell physiology に important で あ る タ ン パ ク に の metabolic process with early quality synthetic mesh し た. タ ン パ ク qualitative の synthesis early に mRNA の intelligence を base に turn 訳 が self-discipline に stop す る こ と が know ら れ て お り, こ の role が タ ン パ ク qualitative の synthesis speed regulation や bureau in - な ど に important な "を cut fruit た す と exam え ら れ て い る. I 々 は, こ の self-discipline な turn 訳 stop を snare に gain, be す る gimmick を open 発 し, mesenchymal stem cells か ら cartilage differentiation と い っ た differentiation の の degree に よ っ て, newborn ポ リ ペ プ チ ド lock の プ ロ テ オ ー ム プ ロ フ ァ イ ル に 顕 な differences born が じ る こ と を shows し た. こ れ ら の results は, こ の よ う な turn 訳 の self-discipline stop と differentiation が を and influence each other に え あ っ て い を る possibility in stopping し て い る. This year 's れら て れら results を paper と て て report た た. 2. The PHB リ ガ ン ド が PHB, PHB2 を interface し て, cartilage differentiation に ど の よ う な "を cut fruit た し て い る の か detailed analytical す に る た め に, マ ウ ス in hand bone か ら cropping し た organ culture system を with い た. そ の results, い く つ か の PHB, PHB2 リ ガ ン ド が, big bone grow all の に き な influence を and え る こ と な の hypertrophy く cartilage differentiation も し く は calcification を intentionally に inhibit す る こ と が Ming ら か に な っ た. 3. Before the annual に lead き 続 き, new rules - morphic masato knot treatment 薬 を snare に with fixed す る ス ク リ ー ニ ン グ department を build す る た め の PHB, PHB2 と リ ガ ン ド と の analytical を interaction into め て い る. For the current year, にお にお て て, PHB · PHB2とリガ とリガ ドと, <s:1> combined with the fixed number を, determine た た.

项目成果

低分子化合物を利用した軟骨分化機構の解析

利用低分子化合物分析软骨分化机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Takada Hiroyuki;Tsuchiya Keisuke;Demizu Yosuke;下畑宣行
• 通讯作者: 下畑宣行

Stem cell-based modeling and single-cell multiomics reveal gene-regulatory mechanisms underlying human skeletal development

• DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112276
• 发表时间: 2023-04-25
• 期刊: CELL REPORTS
• 影响因子: 8.8
• 作者: Tani，Shoichiro;Okada，Hiroyuki;Hojo，Hironori
• 通讯作者: Hojo，Hironori

Proteomic analysis of nascent polypeptide chains that potentially induce translational pausing during elongation

• DOI: 10.1093/bbb/zbac097
• 发表时间: 2022-06-24
• 期刊: BIOSCIENCE BIOTECHNOLOGY AND BIOCHEMISTRY
• 影响因子: 1.6
• 作者: Shimohata，Nobuyuki;Harada，Yudai;Hayano，Toshiya
• 通讯作者: Hayano，Toshiya

器官培養系を用いた骨軟骨分化に対する低分子化合物の影響

利用器官培养系统研究低分子量化合物对骨软骨分化的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 下畑宣行;林桜子;北條宏徳;鄭雄一
• 通讯作者: 鄭雄一