Prohibitinの軟骨分化機能解析とその知見を用いた変形性関節症薬の探索

点击翻译按钮获取中文摘要

我々は、ミトコンドリア内膜タンパク質Prohibitin (PHB) ・PHB2と軟骨分化の関連について着目し、この知見をもとにした新たな変形性関節症治療薬の同定を計画している。本年度において、下記3件に関して解析結果を得た。1.変形性関節症は、永久軟骨における肥大分化の進行という正常な軟骨分化プロセスからの逸脱が疾患発症に影響を及ぼしている。我々は変形性関節症の創薬に関する知見を得るために、近年注目されている、細胞の生理機能に重要であるタンパク質合成初期の代謝過程に着目した。タンパク質の合成初期にmRNAの情報を基に翻訳が自律的に停止することが知られており、この作用がタンパク質の合成速度調節や局在変化などに重要な役割を果たすと考えられている。我々は、この自律的な翻訳停止を網羅的に取得・同定する手法を開発し、間葉系幹細胞から軟骨分化といった分化の進行の程度によって、新生ポリペプチド鎖のプロテオームプロファイルに顕著な差異が生じることを見出した。これらの結果は、このような翻訳の自律停止と分化過程が相互に影響を与えあっている可能性を示唆している。今年度はこれらの結果を論文として報告した。2.PHBリガンドがPHB・PHB2を介して、軟骨分化にどのような役割を果たしているのか詳細に解析するために、マウス中手骨から作製した器官培養系を用いた。その結果、いくつかのPHB・PHB2リガンドが、骨全体の成長に大きな影響を与えることなく軟骨の肥大分化もしくは石灰化を有意に抑制することが明らかになった。3.前年度に引き続き、新規変形性関節症治療薬を網羅的に同定するスクリーニング系を構築するためのPHB・PHB2とリガンドとの相互作用解析を進めている。本年度においては、PHB・PHB2とリガンドとの結合定数を決定した。