Redefinition of enhancers by the histone H4 hyperacetylation

组蛋白 H4 超乙酰化对增强子的重新定义

• 批准号: 21K06028
• 负责人: DAS NANDO
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06028/
• 关键词: エンハンサー; H4K5acK8ac; エピゲノム; スーパーエンハンサー; Enhancer; Epigenomics; Super-enhancer

ヒストンH4の高アセチル化は、正常な恒常性では精子形成に必須であり、精巣核蛋白（NUT）正中線癌（NMC）等の癌に見られることが知られている。BETタンパク質、例えばBRD4は、アセチルリジン結合タンパク質であり、神経膠芽腫を含む癌に関与する。BRD4はスーパーエンハンサー（SE）の転写活性化機能の確立に重要な役割を果たしているが、ブロモドメインを介した直接的なクロマチン結合標的はH3K27acではなく、K5とK8がアセチル化されたマルチアセチル化ヒストンH4（H4K5acK8ac）が代表である。しかし、エンハンサー制御因子におけるH4K5acK8acの寄与はよく分かっていない。ここでは、H4K5acK8acが機能的なSEの指標となり、SEランキングとして広く用いられているH3K27ac-enrichmentランキングでは見逃されるSEの検出に利用できることを示す。CRISPR-Cas9を介したH4K5acK8acに富むSEの欠失は、膠芽腫幹様細胞株においてMYCN、NFIC、HOXA7などの関連遺伝子の発現を低下させ、これらの細胞の幹細胞性を低下させた。以上のことから、本研究成果は、ヒストンH4のマルチアセチル化を介した細胞型特異性の制御に関与する遺伝子を同定する戦略を提示した。本研究で得られた知見は、H4K5acK8ac修飾に関与すると考えられるTIP60を標的としたメカニズム解明に貢献すると考えられる。今後、特にmESCにおいて、H4K5acK8acに富むエンハンサーやSEとの長距離相互作用や関連遺伝子転写への関与を解明するための研究を進める予定である。

High levels of H4 are essential for sperm formation, and for cancer such as median line cancer (NMC). BRD 4, BRD 3, BRD4, BRD4, BRD, BRD, BRD4 is an important part of the establishment of the function of writing activation in the case of the BRD4 (SE). The BRD4 is represented by H3K27ac, K5 K8 and H4 (H4K5acK8ac). H4K5acK8ac and H4K5acK8ac H4K5acK8ac is a functional SE indicator, SE enrichment indicator, and SE enrichment indicator. H3K27ac-enrichment indicator is used to indicate SE enrichment indicator. CRISPR-Cas9-mediated H4K5acK8ac is rich in SE-deficient, collagenous stem cell lines, and MYCN, NFIC, HOXA7-related gene expression is low, and stem cell activity is low. The results of this study suggest that the regulation of cell-type specificity in H4 is related to the identification of genes. This study found that H4K5acK8ac modification was related to TIP60. In the future, mESC, H4K5acK8ac and their long-distance interactions will be studied in detail.

项目成果

Defining super-enhancers by highly ranked histone H4 hyperacetylation levels identifies transcription factors involved in glioblastoma stemness

通过高等级组蛋白 H4 超乙酰化水平定义超级增强子，识别参与胶质母细胞瘤干性的转录因子

• 发表时间: 2022
• 作者: Nando Dulal Das;Jen-Chien Chang;Chung-Chau Hon;S. Thomas Kelly;Shinsuke Ito;Marina Lizio;Bogumil Kaczkowski;Hisami Watanabe;Keisuke Katsushima;Atsushi Natsume;Haruhiko Koseki;Yutaka Kondo;Aki Minoda and Takashi Umehara
• 通讯作者: Aki Minoda and Takashi Umehara