心臓発生におけるPitx2遺伝子の極性をもった発現の役割

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Pitx2は左心房に極性をもって発現する転写因子であり、同様に左心室に極性をもって発現する転写因子Tbx5が心室中隔形成に重要な役割を担っていることから、Pitx2の極性をもった発現も心臓の形態形成に何らかの役割を担っていると考えられた。そこで、Pitx2の極性をもった発現が中隔形成や心臓機能に与える影響を明らかにするために、Pitx2を心臓全体に発現するマウス（Pitx2異所性発現マウス）を作出し、解析を行ってきた。Pitx2異所性発現マウスは胎生12.5日目頃に致死となり、心臓の形態として、房室管およびその内部の心内膜床の形成に顕著な異常が認められた。さらに、心房中隔の形成不全や右心房の個性が阻害される表現型が認められた。このような心臓の形態異常が、どのような遺伝子の発現変化によって引き起こされるのか詳細に調べるために、シングルセルRNA-seqを行い、マーカー遺伝子の発現をもとに細胞種を同定し、細胞種ごとにPitx2異所性発現心臓において発現が変化している遺伝子の探索を行った。その結果、Pitx2異所性発現心臓には特徴的な内皮細胞の集団が存在することが見出され、さらには心筋においてWntシグナルに関与する遺伝子の発現が大きく変化していることが明らかになった。この結果はPitx2がWntシグナルを介して内皮や心内膜床の形成を制御しながら心房中隔形成に関与し、哺乳類の二心房二心室の心臓形成において重要な機能を果たしていることを示唆するものである。