幼年期の脳発達を司る神経細胞種特異的な遺伝子発現調節：コヒーシンの役割

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ほ乳類の幼若脳において、経験により神経回路の可塑性が高まる臨界期は、抑制性ニューロン（特にパルブアルブミン陽性PV細胞）の発達・成熟過程で起こる。しかし、PV細胞が分化した後の発達過程における遺伝子発現制御はよく分かっていない。本研究では、クロマチン高次構造を制御し遺伝子発現を調節するコヒーシンに焦点を当て、PV細胞の発達における役割を調べている。本年度は、昨年度に構築した少数細胞のクロマチン修飾状態をゲノムワイドに調べるCUT&Tag法を用いて、マウス脳発達過程におけるヒストン修飾についてPV細胞特異的な解析を進めた。コヒーシン関連因子のPV細胞特異的コンディショナルノックアウト(cKO)マウス脳より分取したPV細胞では、野生型と比較し、発現の低下している一部の遺伝子座において、活性化に関わるヒストン修飾（H3K27AcおよびH3K4me3）が減少していた。cKOマウスではPV細胞機能に重要な遺伝子の発現異常およびPV細胞の成熟遅延が見られることと合わせると、コヒーシンはPV細胞の発達に関わる遺伝子のクロマチン修飾および正常な発現制御に必要であると考えられた。更に、大脳皮質神経細胞の約8割を占める興奮性ニューロンについても臨界期における遺伝子発現とコヒーシン関連因子の役割を解析するため、トランスクリプトーム解析およびATAC-seqによる遺伝子制御領域の解析を進めている。コヒーシン関連因子は精神遅滞を伴うCornelia de Lange(CdLS)症候群の原因遺伝子であり、本研究の結果はCdLSの神経細胞病態解明の一端となることが期待される。