疾患iPS細胞を用いた多発性硬化症に対するドネペジルの有効性と作用機序の解明

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我々はアルツハイマー型認知症治療薬ドネペジル(DNP)の新たな薬効としてヒトiPS細胞由来オリゴデンドロサイト前駆細胞からオリゴデンドロサイトへの分化誘導作用を見出した。本研究では、多発性硬化症患者のiPS細胞(MS-iPSC)から分化誘導したオリゴデンドロサイト系譜細胞を用いて細胞病態を解明し、さらにこの病態モデルに対するDNPの有効性と作用機序を明らかにすることを目的としている。本年度は、既存培養法を改良することでMS-iPSCからオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)へと分化誘導を行い、細胞表現型解析を進めた。初期OPCマーカーとして知られているOlig2およびNkx2.2の発現を免疫染色により確認したところ、MS-iPSCでは健常群に比べて二重陽性細胞数の減少が認められた。また、oligosphere形成能を調べた結果、健常群と比較してMS-iPSC由来分化細胞から形成されたoligosphereの数およびサイズともに低下していることが明らかとなった。これらの傾向は一次oligosphereをシングルセルに分散して形成された二次oligosphereにおいても同様に見られたことから、MS-iPSC由来OPCでは増殖能や自己複製能に異常がある可能性が示唆された。細胞増殖に関与するシグナル伝達分子を解析したところ、MS-iPSC由来oligosphereにおいてextracellular regulated kinase (ERK) の活性化が抑制されていることがわかった。一方、アポトーシスについてはMS-iPSC由来oligosphereと健常群とで差は認められなかった。現在、他のMS-iPSC株においても同様の細胞表現型を示すか検証中である。