siRNA prodrugs activated by Cu(I) in cancer cells

癌细胞中 Cu(I) 激活的 siRNA 前药

• 批准号: 21K06449
• 负责人: 森廣 邦彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06449/
• 关键词: 銅イオン; siRNA; プロドラッグ; ルシフェラーゼ; 核酸化学; 抗がん剤

本研究では、がん細胞内に高濃度に蓄積した銅イオンに選択的に応答して活性化するsiRNAプロドラッグを開発し、副作用の少ないがん治療薬の開発を目指している。2年目である2022年度は、前年度に開発した銅イオン応答型siRNAを核酸医薬としてさらに発展させるため、標的遺伝子の拡張に取り組んだ。これまではルシフェラーゼのmRNAを標的としていたが、実際のがん細胞で過剰発現しているCyclin B1のmRNAを銅イオン選択的にノックダウンすることで、副作用の少ない核酸医薬開発につながると考えた。また、配列設計についての情報を得ることができるため、様々な標的遺伝子に対する汎用性の獲得も期待した。これまでに得られた知見をもとにCyclin B1を標的にした3種類の銅イオン応答型siRNAを化学合成した。これらの人工siRNAをHeLa細胞にトランスフェクションし、銅イオンの有無による遺伝子ノックダウン効果についてRT-qPCRによって比較した。その結果、2種類のsiRNAについて銅イオン依存的なノックダウン効果が見られ、内在性の遺伝子に対しても本手法が有用であることが示された。siRNAの銅イオン応答性は人工ヌクレオチドの導入位置に依存しており、前年度にルシフェラーゼで得られた知見と併せることで、配列デザインの指針を構築できると期待している。現在は動物実験の準備として担がんマウスモデルの作製に取り組んでおり、次年度以降に動物個体中の腫瘍に対する薬効評価に取り組む予定である。

This study で は, が ん intracellular accumulation of high concentrations に に し た copper イ オ ン に sentaku of に 応 answer し て activeness す る siRNA プ ロ ド ラ ッ グ を open 発 し, less side effects の な い が ん treatment 薬 の open 発 を refers し て い る. 2 years で あ る は 2022, before the annual に 発 し た copper イ オ ン 応 type a siRNA を nucleic acid medical 薬 と し て さ ら に 発 exhibition さ せ る た め, mark but 伝 の group company, zhang に take り ん だ. こ れ ま で は ル シ フ ェ ラ ー ゼ の mRNA を mark と し て い た が, be interstate の が で ん cells through turning 発 now し て い る Cyclin B1 の mRNA を copper イ オ ン sentaku of に ノ ッ ク ダ ウ ン す る こ と で, less side effects の な い nucleic acid medical 薬 open 発 に つ な が る と exam え た. ま た, column design に つ い て の intelligence を る こ と が で き る た め, others 々 な mark heritage 伝 son に す seaborne る domestic の acquired も expect し た. こ れ ま で に have ら れ た knowledge を も と に Cyclin B1 を mark に し た 3 kinds の copper イ オ ン 応 type a siRNA を chemical synthesis し た. こ れ ら の artificial siRNA を HeLa に ト ラ ン ス フ ェ ク シ ョ ン し, copper イ オ ン の presence of に よ る posthumous son 伝 ノ ッ ク ダ ウ ン unseen fruit に つ い て RT - qPCR に よ っ て compare し た. そ の results, 2 species の siRNA に つ い て copper イ オ ン dependent な ノ ッ ク ダ ウ ン unseen fruit が see ら れ, internality の but 伝 に し seaborne て も this technique useful が で あ る こ と が shown さ れ た. SiRNA の copper イ オ ン 応 a sexual は artificial ヌ ク レ オ チ ド の に import position dependent し て お り, former annual に ル シ フ ェ ラ ー ゼ で have ら れ た knowledge と and せ る こ と で, column デ ザ イ ン の pointer を build で き る と expect し て い る. Now は animals be 験 の prepare と し て bear が ん マ ウ ス モ デ ル の cropping に group take り ん で お り, annual to に の swollen sores in individual animals に す seaborne る 薬 unseen review 価 に む り group to fixed で あ る.

项目成果

Activation of siRNA triggered by copper ion accumulated in cancer cells

癌细胞中积累的铜离子触发 siRNA 的激活

• 发表时间: 2022
• 作者: Yasuhiro Tomida;Honami Ando;Kunihiko Morihiro;Akimitsu Okamoto
• 通讯作者: Akimitsu Okamoto

がん細胞内に蓄積した不安定な金属イオンをトリガーとする核酸医薬の活性化

癌细胞中积累的不稳定金属离子触发核酸药物的激活

• 发表时间: 2021
• 作者: 安藤 帆菜美;森廣 邦彦;岡本 晃充
• 通讯作者: 岡本 晃充

がん細胞内に蓄積された銅イオンをトリガーとするsiRNAの活性化

癌细胞中积累的铜离子触发 siRNA 激活

• 发表时间: 2023
• 作者: 冨田 康弘;森廣 邦彦 ;岡本 晃充
• 通讯作者: 岡本 晃充