MRSAに相乗的活性を示すクロプトシンとL-156,602の機序解析と有効性検討

对 MRSA 具有协同活性的止血素和 L-156,602 的机理分析和功效研究

• 批准号: 21K06488
• 负责人: 橋爪 秀樹
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Microbial Chemistry Research Foundation
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06488/
• 关键词: 作用機序解析; 相乗性; 黄色ブドウ球菌; 感染症薬; 動物実験; chloptosin; L-156,602; MRSA; 新規抗菌薬; メチシリン耐性黄色ブドウ球菌; クロプトシン; 相乗的抗菌活性

本研究では、Embleya sp. 放線菌の培養液から我々の見出した新規化合物クロプトシン類と、同時に生産される L-156,602 化合物間で見られる黄色ブドウ球菌に対する相乗的抗菌活性の機構解明を目的としている。この両化合物群は強い抗菌活性を示すが、関連物質も含めてその抗菌活性に関する作用機序が明らかになっていなかったため、まずは両化合物の単剤での抗菌活性に関する作用機序を明らかにし、ついで併用時の相乗性の作用機構についても解析を行う計画である。クロプトシン類およびL-156,602単剤での高分子合成阻害様式、殺菌曲線、顕微鏡観察を行い、膜作用性化合物であること、膜障害性に関して差があることを見出した。黄色ブドウ球菌に対する相乗効果について、種々濃度を振って経時的に生菌数を測定して殺菌曲線データを取得したところ、クロプトシンはMIC 付近では静菌的に作用し、MIC 以上では緩やかな殺菌性を示した一方、L-156,602 は短時間で強い殺菌力を示し、電顕観察によって細胞外観の変化が２剤で異なること、さらに併用時には両者の単剤のいずれとも異なる外観の変化が認められた。次に単剤並びに併用時の差異を明確にするために遺伝子発現変化について検討した。その結果、細胞壁合成、テイコ酸合成、嫌気呼吸、シデロフォア合成などに発現の増加が認められた。またマウスの黄色ブドウ球菌全身感染モデルにおける治療効果を評価するための予備検討を実施した。単剤での急性毒性試験より致死量が明らかとなり、治療試験における投与計画立案が可能になった。

In this study, the culture medium of Embleya sp. actinomycetes was introduced and the new regulated compound クロプトシン class was produced at the same time as される L-156,602 The structure of the antibacterial activity of the compound is explained by the multiplication of the yellow bacteria and the yellow bacteria.この両Compound group はStrong antibacterial activity をshow すが, related substances もcontaining めてそのantibacterial activity に关する Mechanism of action が明らかになっていなかったため, まずは両Compounds have antibacterial activity, mechanism of action, mechanism of action, and synergy when used together.クロプトシンおよびL-156,602 simplex polymer synthesis inhibitor formula, sterilization curve, micron Mirror inspection, membrane-active compounds, membrane-damaging compounds, and membrane-damaging substances. The yellow ブドウ coccus に対する multiplies the effect について, the species concentration をvibration って経Bacteria count measurement and sterilization curve acquisition and acquisition of bacteria and sterilization curves and MIC It has a bactericidal effect that is close to that of a bacteriostatic agent, and it has a mild bactericidal effect above the MIC. L-156,602 It shows strong bactericidal power in a short period of time, and it can be used to detect extracellular bacteria through electrochemical testing. When こと and さらに are used together, the には両 is the の単剤のいずれともdifferent なる外観の変化が见められた. The difference between the time and time when it is combined and used together is clear and clear.その results, cell wall synthesis, テイコ acid synthesis, シデロフォアsynthesis などに発 appear のincrease plus められた.またマウスのYellow ブドウ cocci systemic infection モデルにおける treatment effect を 価 す る た め の 検検 を実士した. The single acute toxicity test and the lethal dose of the test are clear and the therapeutic test is possible and the investment plan is registered.