マクロファージに着目した腫瘍内環境改善によるリポソームの腫瘍移行性向上戦略の構築

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本研究では、腫瘍内のマクロファージの極性をM2型からM1型へ転換することで腫瘍内環境を薬物送達に適した状態に整備し、抗がん剤内封リポソーム製剤の腫瘍組織移行性および抗腫瘍効果を改善することを目指している。令和3年度に、ジスルフィラムをCT26担癌マウスに投与することで、腫瘍内マクロファージの極性をM2型からM1型へ転換できることを確認したため、令和4年度はまず、ジスルフィラムの投与による腫瘍内血管の量的・質的変化の評価を行った。その結果、CT26腫瘍内血管の量的変化は認められなかったが、周皮細胞による裏打ちを伴う血管が増加していることが示された。周皮細胞を伴う血管は機能的に正常であり、そのような血管を多く有する腫瘍組織への高分子送達効率は良好であることが報告されている。そこで、ジスルフィラムを投与したCT26担癌マウスに対してリポソームを投与したところ、未処置のマウスと比較してリポソームの腫瘍組織蓄積量が有意に増大した。これらの結果は、ジスルフィラムによる腫瘍内マクロファージの極性転換が腫瘍内血管の機能を改善し、腫瘍組織へのリポソーム移行性を向上させたことを強く示唆している。一方、B16/BL6担癌マウスでも同様の評価を行ったが、ジスルフィラムによる腫瘍内マクロファージの極性転換はほとんど認められなかった。これは、B16/BL6腫瘍内には機能的な血管が少なく、腫瘍組織におけるジスルフィラムの蓄積量が不十分であったことに起因すると推察された。そこで、ジスルフィラムを効率的に腫瘍組織へ送達することを目的に、我々が開発に取り組んでいる細胞を基盤としたDDS技術を本研究に応用することを試みた。現在までに、がん指向性を有する細胞に低分子薬物を搭載することで、薬物単体を投与した場合と比較して薬物の腫瘍組織蓄積量を顕著に向上させることができることを明らかにしている。