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Roles of nuclear receptor 4a1 in stem cells-mediated tissue fibrosis

核受体4a1在干细胞介导的组织纤维化中的作用

基本信息

批准号：
21K06599
负责人：
山口賢彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Shizuoka
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06599/
关键词：
脂肪組織組織幹細胞 nr4a 線維化幹細胞核内受容体

项目摘要

脂肪組織由来の幹細胞は自己複製能と多分化能をもつ間葉系幹細胞である。肥満の進行過程おいて脂肪組織由来幹細胞は脂肪細胞へ分化し、脂肪滴の貯蔵やアディポカインの分泌を行う。またコラーゲンやフィブロネクチンを産生し脂肪組織の線維化に寄与することも報告されている。しかし脂肪組織由来幹細胞の機能破綻と、生活習慣病などの発症リスクとの関連についてはほとんど理解されていない。これまでに当研究室では脂肪組織由来幹細胞の遺伝子発現を網羅的に解析し、nuclear receptor 4a1（Nr4a1）が高発現していること、Nr4a1の安定発現株では脂肪分化を抑制することを明らかにしている。そこで本研究では脂肪組織由来幹細胞選択的Nr4a1欠損マウス（Nr4a1-cKOマウス）を作成し、in vivoにおいてNr4a1が脂肪組織由来幹細胞の機能調節を介して、生理機能の恒常性維持や疾患発症に関連する可能性を調べることを目的とした。【方法・結果】Nr4a1-cKOマウスにTamoxifenを25 μg/g/dayで6日間腹腔内投与することによりNr4a1欠損を誘導した。2週間の回復期間をおいた後、脂肪組織を採取しflow cytometry 法により脂肪組織由来幹細胞（PDGFRα (+)CD31(-)細胞）を分取した。これまでにNr4a1の発現量をRT-qPCR法にて定量した結果、Nr4a1-cKOマウスにおいて約60%の減少が確認できている。Nr4a1が肥満の進行や病態悪化に寄与するか検討するため、Nr4a1-cKOマウスに高脂肪食を8週間摂餌させた。RT-qPCR法にて線維化関連遺伝子について定量した結果、Nr4a1-cKOマウスにおいて複数の遺伝子の発現量減少が確認できた。

Stem cells derived from subcutaneous fat can replicate themselves and differentiate into mesenchymal stem cells. The process of fat production includes differentiation of subcutaneous adipose stem cells into adipose cells, storage of adipose tissue and secretion of adipose tissue. A report on the development and maintenance of subcutaneous fat Subcutaneous fat-derived stem cells function flaws, lifestyle diseases, symptoms, and relationships In this study, we analyzed the gene expression of subcutaneous adipose-derived stem cells and found that nuclear receptor 4a1 (Nr4a1) was highly expressed, and the stable expression of Nr4a1 was inhibited. This study aims to establish Nr4a1-cKO gene in subcutaneous adipose-derived stem cell selection, to mediate in vivo the functional regulation of subcutaneous adipose-derived stem cells, and to modulate the possibility of maintaining homeostasis of physiological functions and disease development. [Method·Results] Nr4a1-cKO was induced by intraperitoneal injection of Tamoxifen at 25 μg/g/day for 6 days. After 2 weeks of recovery, subcutaneous fat was collected by flow cytometry and stem cells derived from subcutaneous fat (PDGFRα (+) CD31 (-) cells) were isolated. The quantitative results of RT-qPCR showed that Nr4a1-cKO was reduced by about 60% and confirmed. Nr 4a 1-cKO is a high-fat diet for 8 weeks. RT-qPCR method for linear dimensional correlation gene detection quantitative results, Nr4a1-cKO detection of multiple gene detection reduction confirmed