ニーマン・ピック病C型に対する聴覚障害フリーなシクロデキストリン療法の確立

C型尼曼-皮克病听力损伤环糊精疗法的建立

• 批准号: 21K06596
• 负责人: 入江 徹美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06596/
• 关键词: ニーマンピック病C型; Niemann-Pick disease; 聴覚障害; ライソゾーム病; シクロデキストリン; cyclodextrin; NPC

先天代謝異常症Niemann-Pick disease type C（NPC）は、コレステロール輸送タンパク質NPC1およびNPC2の遺伝子変異で生ずる。NPCではコレステロールをはじめとした脂質の細胞内輸送・転送障害やライソゾーム・オートファジートラフィック不全を呈し、重篤な神経障害や肝障害を呈する難病である。申請者らは、この難病に対し、生体適合性人工コレステロール輸送担体2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)の脳室内投与療法の研究を行ってきた。2016年以降に世界規模で実施されたPhaseⅡb/ Ⅲ臨床試験においてHPBCDの有害反応として聴覚障害が指摘され、治療薬承認のボトルネックとなっている。本研究では、聴覚毒性を示さないNPC治療薬としてのシクロデキストリン誘導体開発を目的に、①HPBCDの聴覚毒性発現機構の解明と予防・治療法の開発、および、②HPBCDより安全性に優れる次世代治療薬の開発を目指した基礎的検討を行う。これまでの検討で、①HPBCDの聴覚毒性機序および至適投与量の探索研究について完了し、論文化に向けた補足データの収集を行い、現在投稿論文を作成中である。また、②安全性の高い新規治療薬候補については動物モデルを用いた聴覚障害性の評価も完了し、2022年末に特許出願を行った。また、これまでのNPC研究の知見をまとめた総説論文をAdvanced Drug Delivery Reviewsで発表した。また、他の研究プロジェクトとも関連し、安全性の高いシクロデキストリン誘導体mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrinのNPC治療効果と安全性に関する論文をBiomedicine & Pharmacotherapy誌に報告した。

Niemann-Pick disease type C (NPC) is a congenital metabolic disorder, with <s:1>, コレステロ, コレステロ, タ, タ, パ, NPC1および, NPC2, 伝, and で offspring ずる. NPC で は コ レ ス テ ロ ー ル を は じ め と し た lipid の, intracellular transport planning, send handicap of や ラ イ ソ ゾ ー ム · オ ー ト フ ァ ジ ー ト ラ フ ィ ッ ク insufficiency を し, heavy Benedict な 経 handicap of god や liver handicap of を show す る difficult disease で あ る. Applicants ら は, こ の difficult disease に し seaborne, living body fit artificial コ レ ス テ ロ ー ル conveying supporter 2 - ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル - beta シ ク ロ デ キ ス ト リ ン (HPBCD) の 脳 indoor cast line and therapy の を っ て き た. Since 2016 に world scale で be applied さ れ た Phase Ⅱ b / Ⅲ clinical test に お い て HPBCD の is harmful to the 応 と し て hearing handicap of が blame さ れ, treatment 薬 admitted の ボ ト ル ネ ッ ク と な っ て い る. This study で は, hearing toxicity を さ な い NPC treatment 薬 と し て の シ ク ロ デ キ ス ト リ ン induced body open 発 を purpose に, (1) HPBCD の hearing toxicity 発 institutions now の interpret と の 発 open to prevention, therapy and お よ び, (2) the HPBCD よ り security に optimal れ る nextgen treatment 薬 の open 発 を refers し た を line う 検 please. Beg で こ れ ま で の 検, (1) HPBCD の hearing toxicity machine sequence お よ び の exploration research to optimum cast and quantity に つ い て finished し, theory of culture に け た complement デ ー タ の 収 row い を contribute, present paper を made in で あ る. ま た, (2) the high security の い new rules treatment 薬 alternate に つ い て は animal モ デ ル を with い た hearing handicap of sexual の review 価 も finished し, at the end of 2022 に out special line を っ た. Youdaoplaceholder0, た れまで research ideas on <s:1> NPC をまとめた総 research papers をAdvanced Drug Delivery Reviewsで reports た た. ま た, he の プ ロ ジ ェ ク ト と も masato even し, high security の い シ ク ロ デ キ ス ト リ ン inductor mono - 6 - O - alpha - D - maltosyl - gamma - cyclodextrin の NPC safety working fruit と に masato す る paper を Biomedicine & Pharmacotherapy に reports た.

项目成果

Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss

微调胆固醇增溶剂，单-6-O-α-D-麦芽糖基-γ-环糊精，改善实验性尼曼？皮克病 C 型但无听力损失

• DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113698
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biomedicine & Pharmacotherapy
• 影响因子: 7.5
• 作者: Yamada Y;Miwa T;Nakashima M;Shirakawa A;Ishii A;Namba N;Kondo Y;Takeo T;Nakagata N;Motoyama K;Higashi T;Arima H;Kurauchi Y;Seki T;Katsuki H;Okada Y;Ichikawa A;Higaki K;Hayashi K;Minami K;Yoshikawa N;Ikeda R;Ishikawa Y;Kajii T;Tachi
• 通讯作者: Tachi

Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの脳-肝連関の作用点の探索

寻找 2-羟丙基-β-环糊精在 C 型尼曼-皮克病中的脑-肝联系

• 发表时间: 2021
• 作者: 河田 達哉;西澤 まど香;近藤 悠希;山田 侑世;竹尾 透;中潟 直己;東 大志;本山 敬一;有馬 英俊;関 貴弘;太田 智子;倉内 祐樹;香月 博志;亀井 峻輔;首藤 剛;甲斐 広文;伊藤 慎悟;緒方 星陵;大槻 純男;檜垣 克美;松尾 宗明;入江 徹美;石塚 洋一
• 通讯作者: 石塚 洋一

Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与療法の有効性および聴覚毒性評価を企図した逆向き橋渡し研究

旨在评估脑室内注射 2-羟丙基-β-环糊精疗法治疗 C 型尼曼-匹克病的疗效和耳毒性的反向转化研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 白川 愛奈;山田 侑世;近藤 悠希;西山 麻美;河田 達哉;三輪 徹;竹田 大樹;折田 頼尚;竹尾 透;中潟 直己;東 大志;本山 敬一;有馬 英俊;倉内 祐樹;関 貴弘;香月 博志;池田 龍二;檜垣 克美;松尾 宗明;入江 徹美;石塚 洋一
• 通讯作者: 石塚 洋一

Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの聴覚障害回避を目的とした至適投与条件の検討

2-羟丙基-β-环糊精治疗 C 型尼曼-皮克病以避免听力损失的最佳给药条件的检查

• 发表时间: 2021
• 作者: 白川 愛奈;山田 侑世;近藤 悠希;西山 麻美;三輪 徹;竹田 大樹;折田 頼尚;竹尾 透;中潟 直己;東 大志;本山 敬一;有馬 英俊;倉内 祐樹;関 貴弘;香月 博志;池田 龍二;檜垣 克美;松尾 宗明;入江 徹美;石塚洋一
• 通讯作者: 石塚洋一

Niemann-Pick病C型治療薬候補としての2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin の有効性と安全性に対する置換度の影響

取代度对2-羟丙基-β-环糊精作为治疗C型尼曼-皮克病候选药物疗效和安全性的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 石井 亮良;片山 莉乃;近藤 悠希;山田 侑世;東 大志;本山 敬 一;有馬 英俊;檜垣 克美;松尾 宗明;入江 徹美;石塚 洋一
• 通讯作者: 石塚 洋一