ミトコンドリア機能阻害を示す新規リーシュマニア症治療薬シードの探索

本申請ではリーシュマニア原虫に対して広域スペクトルを示し、且つミトコンドリアの機能を阻害する化合物を天然物資源より見出すことを目的としている。【方法】リーシュマニア症を引き起こすリーシュマニア原虫は、媒介昆虫であるサシチョウバエの体内では前鞭毛型、哺乳動物の体内では無鞭毛型と異なった形態で存在する。In vitroにおいては、前鞭毛期はヒトに非病原性であるL. tarentolaeを用いたスクリーニング系を用い、無鞭毛期は哺乳類に病原性のあるL. majorを感染させたマウス腹腔マクロファージを用いて抗原虫活性評価を行う。探索源は、遺伝子欠損出芽酵母を用いたミトコンドリア機能阻害活性スクリーニングを通過した微生物培養液より取得した化合物および当研究所が所有する天然化合物ライブラリーの化合物を用いる。広域スペクトルを示す化合物を見出すため、L. major で活性の認められた化合物についてはL. mexicanaでの活性評価も行う。In vivo評価はL. major接種後７日目に化合物の皮下投与（単回または複数回）を行い、投与開始後７日目の結節の大きさにより治療効果を評価する。【結果】初年度に抗リーシュマニア原虫活性およびミトコンドリア機能阻害活性を示した化合物を微生物培養液より６化合物（既知: 3、新規: 3）を見出した。L. major、L. mexicanaを感染させたマウス腹腔マクロファージを用いた抗原虫活性評価ではいずれも明らかな活性を示さなかった。しかし新規１化合物では、細胞内での原虫増殖が抑制されている様子が観察された。In vivo評価は行わなかった。

本申請ではリーシュマニア原虫に対して広域スペクトルを示し、且つミトコンドリアの機能を阻害する化合物を天然物資源より見出すことを目的としている。【方法】リーシュマニア症を引き起こすリーシュマニア原虫は、媒介昆虫であるサシチョウバエの体内では前鞭毛型、哺乳動物の体内では無鞭毛型と異なった形態で存在する。In vitroにおいては、前鞭毛期はヒトに非病原性であるL. tarentolaeを用いたスクリーニング系を用い、無鞭毛期は哺乳類に病原性のあるL. majorを感染させたマウス腹腔マクロファージを用いて抗原虫活性評価を行う。探索源は、遺伝子欠損出芽酵母を用いたミトコンドリア機能阻害活性スクリーニングを通過した微生物培養液より取得した化合物および当研究所が所有する天然化合物ライブラリーの化合物を用いる。広域スペクトルを示す化合物を見出すため、L. major で活性の認められた化合物についてはL. mexicanaでの活性評価も行う。In vivo評価はL. major接種後７日目に化合物の皮下投与（単回または複数回）を行い、投与開始後７日目の結節の大きさにより治療効果を評価する。【結果】初年度に抗リーシュマニア原虫活性およびミトコンドリア機能阻害活性を示した化合物を微生物培養液より６化合物（既知: 3、新規: 3）を見出した。L. major、L. mexicanaを感染させたマウス腹腔マクロファージを用いた抗原虫活性評価ではいずれも明らかな活性を示さなかった。しかし新規１化合物では、細胞内での原虫増殖が抑制されている様子が観察された。In vivo評価は行わなかった。