Development of prevention for cisplatin-induced ototoxicity based on analysis of clinical big data

シスプラチン(CDDP)の重大な副作用である難聴は不可逆的かつQOLの著しい低下をもたらすため、治療継続の大きな妨げとなる。CDDPによる難聴の有効な予防法は未だ不十分な状況にあり、有効かつ安全な腎障害予防法の確立は喫緊の課題である。CDDPの難聴発症には、有機カチオントランスポータ2(OCT2)を介した内耳蝸牛中へのCDDPの蓄積が関与すると報告されており、OCT2阻害作用を有する薬物は、CDDPの難聴に対する予防薬となる可能性を秘めている。2021年度に、医療ビッグデータであるFDA有害事象報告(FAERS)データベース解析から、プロトンポンプ阻害薬であるランソプラゾール（LPZ）がCDDPの難聴を軽減できる可能性を見出した。また、ゼブラフィッシュにLPZを曝露することでCDDPによる有毛細胞障害が抑制されることを明らかにしてきた。2022年度はOCT2ノックアウトゼブラフィッシュの作製を行い、野生型とCDDPによる有毛細胞障害を比較したところ、OCT2ノックアウトゼブラフィッシュでは野生型と比較して、CDDPによる有毛細胞障害が抑制されることを明らかにした。さらに、CDDPを含む化学療法が施行された患者289名を対象とした後方視的調査によりCDDP誘発性聴覚障害に対するLPZの保護効果について検証を行ったところ、聴覚障害未発症群(n=260)では、発症群(n=29)と比較してLPZ併用患者の割合が有意に高かった。以上より、LPZはOCT2を阻害することによりCDDP誘発性聴覚障害を抑制することが示唆された。現在は、FAERSデータベース解析から同定された他の薬物を対象に、CDDPの難聴に対する予防効果の検討を進めている。

シスプラチン(CDDP)の重大な副作用である難聴は不可逆的かつQOLの著しい低下をもたらすため、治療継続の大きな妨げとなる。CDDPによる難聴の有効な予防法は未だ不十分な状況にあり、有効かつ安全な腎障害予防法の確立は喫緊の課題である。CDDPの難聴発症には、有機カチオントランスポータ2(OCT2)を介した内耳蝸牛中へのCDDPの蓄積が関与すると報告されており、OCT2阻害作用を有する薬物は、CDDPの難聴に対する予防薬となる可能性を秘めている。2021年度に、医療ビッグデータであるFDA有害事象報告(FAERS)データベース解析から、プロトンポンプ阻害薬であるランソプラゾール（LPZ）がCDDPの難聴を軽減できる可能性を見出した。また、ゼブラフィッシュにLPZを曝露することでCDDPによる有毛細胞障害が抑制されることを明らかにしてきた。2022年度はOCT2ノックアウトゼブラフィッシュの作製を行い、野生型とCDDPによる有毛細胞障害を比較したところ、OCT2ノックアウトゼブラフィッシュでは野生型と比較して、CDDPによる有毛細胞障害が抑制されることを明らかにした。さらに、CDDPを含む化学療法が施行された患者289名を対象とした後方視的調査によりCDDP誘発性聴覚障害に対するLPZの保護効果について検証を行ったところ、聴覚障害未発症群(n=260)では、発症群(n=29)と比較してLPZ併用患者の割合が有意に高かった。以上より、LPZはOCT2を阻害することによりCDDP誘発性聴覚障害を抑制することが示唆された。現在は、FAERSデータベース解析から同定された他の薬物を対象に、CDDPの難聴に対する予防効果の検討を進めている。