Personalization of antiemetic therapy based on pharmacokinetic-pharmacodynamic/toxicodynamic modeling and simulation

本研究では、抗がん剤と制吐剤の体内動態に着目し、制吐療法の個別化を目指した悪心・嘔吐リスク予測システムの開発に向けて研究を行っている。本年度は、消化器がん化学療法施行時の各薬物のPKモデルと毒性（TD）との関連性を記述可能なPK-TDモデルの構築について検討した。5-フルオロウラシル（5-FU）ならびにオキサリプラチン（L-OHP）をそれぞれ、臨床に準拠した用量でラットに投与後、催吐反応と関連するパイカ行動（異味症）を指標としてカオリン摂取量をモニタリングしたところ、重篤な悪心・嘔吐の発現を確認できなかった。そこで、抗がん剤の血液毒性に着目し、毒性の代替指標として血球数を用いて抗がん剤暴露量と毒性発現との関連性を記述できるPK-TDモデルの構築を試みた。5-FU、L-OHPに加えてイリノテカンを併用したFOLFIRINOX療法時の薬物血中濃度、白血球、好中球、リンパ球の各血球数データを用いて、PK-TDモデリングを行ったところ、各薬物血中濃度の積に補正係数を組み合わせた関数を導入することによって、複数の抗がん剤を併用した場合の薬物暴露量と毒性との関連性を記述可能であった。また、このモデルに腫瘍中薬物濃度と腫瘍増殖抑制（PD）を記述したPK-PDモデルとを組み入れることで、フッ化ピリミジン系抗がん剤投与後の毒性の程度と抗腫瘍効果とを同時に推定でき得ることが示された。これらの結果から、PK-TDモデルとPK-PDモデルとを組み合わせることで、抗がん剤を併用した後の薬物血中濃度、治療効果および毒性の程度の時間的推移を同時推定することが可能であると示唆された。これらのモデル構築で得られた知見は、複数の薬物血中濃度をTDモデルに組み込む点が共通していることから、非血液毒性である悪心・嘔吐リスク予測システム構築にも応用可能であると考えられた。

本研究では、抗がん剤と制吐剤の体内動態に着目し、制吐療法の個別化を目指した悪心・嘔吐リスク予測システムの開発に向けて研究を行っている。本年度は、消化器がん化学療法施行時の各薬物のPKモデルと毒性（TD）との関連性を記述可能なPK-TDモデルの構築について検討した。5-フルオロウラシル（5-FU）ならびにオキサリプラチン（L-OHP）をそれぞれ、臨床に準拠した用量でラットに投与後、催吐反応と関連するパイカ行動（異味症）を指標としてカオリン摂取量をモニタリングしたところ、重篤な悪心・嘔吐の発現を確認できなかった。そこで、抗がん剤の血液毒性に着目し、毒性の代替指標として血球数を用いて抗がん剤暴露量と毒性発現との関連性を記述できるPK-TDモデルの構築を試みた。5-FU、L-OHPに加えてイリノテカンを併用したFOLFIRINOX療法時の薬物血中濃度、白血球、好中球、リンパ球の各血球数データを用いて、PK-TDモデリングを行ったところ、各薬物血中濃度の積に補正係数を組み合わせた関数を導入することによって、複数の抗がん剤を併用した場合の薬物暴露量と毒性との関連性を記述可能であった。また、このモデルに腫瘍中薬物濃度と腫瘍増殖抑制（PD）を記述したPK-PDモデルとを組み入れることで、フッ化ピリミジン系抗がん剤投与後の毒性の程度と抗腫瘍効果とを同時に推定でき得ることが示された。これらの結果から、PK-TDモデルとPK-PDモデルとを組み合わせることで、抗がん剤を併用した後の薬物血中濃度、治療効果および毒性の程度の時間的推移を同時推定することが可能であると示唆された。これらのモデル構築で得られた知見は、複数の薬物血中濃度をTDモデルに組み込む点が共通していることから、非血液毒性である悪心・嘔吐リスク予測システム構築にも応用可能であると考えられた。