Metabolic remodeling in dysfunction of the cardiac conduction system: a role of miRNAs

心脏传导系统功能障碍的代谢重塑：miRNA 的作用

基本信息

批准号：
21K06790
负责人：
中尾周
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Ritsumeikan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

持久運動のアスリートには心拍数の著しい低下（徐脈）の発生リスクが高いが、その分子メカニズムの全貌は明らかでない。研究代表者らは、こうした運動誘発性徐脈の原因として心拍動の指令塔である心臓ペースメーカ組織におけるイオンチャネル機能低下があること、それには特定の転写因子やマイクロRNA（miRNA）の発現変動が重要であることを見出し、さらに、予備実験のRNA-seq解析から、これまで不明であったペースメーカ組織固有の代謝様式を特徴づける遺伝子発現パターンを発見している。本研究で計画している、研究1）心臓ペースメーカ組織に特有の生理学的なエネルギー代謝様式；研究2）持久運動による心臓ペースメーカ組織の代謝様式の変化；研究3）代謝変化と心拍調節機能との関連性およびmiRNAの関与の解明のうち、現時点では研究1)および3)に関連して、心拍生成に関与するエネルギー基質の依存度解析および洞房結節に高発現するmiRNAプロファイリングを実施した。その結果、洞房結節の心拍調節には好気性代謝が優位であることが判明し、さらに依存性の高いエネルギー基質の特定を進めている。また、洞房結節に高発現するmiRNAには心臓の他の領域と共通するものだけでなく洞房結節特異的に発現する可能性のあるmiRNAも含まれていることが見いだされ、これらのmiRNA発現ベクターを作製した。次年度は、このベクターをもちいた脂質代謝因子の転写制御因子へのmiRNAの結合および転写活性の抑制効果の検証に進む。また、研究２）持久運動モデルにおける代謝様式の変化は、マウスモデルを作製し、摘出心臓を用いた組織レベルの電気生理学的解析をエネルギー代謝酵素阻害薬を用いて実施する。

耐力运动运动员的心率大幅下降（心动过缓）的高风险，但整个分子机制尚不清楚。研究人员发现，运动引起的心动过缓的原因是心脏起搏器组织中离子通道功能的下降，这是心跳的指挥塔，而特定转录因子和microRNAS（mirNA）表达的变化对此很重要。此外，从初步实验中的RNA-seq分析中，他们发现了基因表达模式，这些模式表征了起搏器组织中先前未知的代谢模式。研究1）心脏起搏器组织独有的生理能量代谢；研究2）由于耐力运动而导致心脏起搏器组织代谢的变化；研究3）阐明代谢变化与心率调节功能与miRNA的参与之间的关系，以及在与研究中相对于研究中高度表达的心跳产生和miRNA分析的能量底物的依赖性。结果，已经发现有氧代谢在调节窦节点中的心跳方面具有主导性，此外，正在执行高度依赖的能量底物的鉴定。还发现，在正弦淋巴结中高度表达的miRNA不仅包括心脏其他区域共有的miRNA，而且还包括可能在窦淋巴结中特别表达的miRNA，并制备了这些miRNA表达载体。明年，我们将继续使用该载体和转录活性的抑制作用来验证miRNA与脂质代谢因子的转录调节剂的结合。研究2）在耐力运动模型中，新陈代谢模式的变化也是在小鼠模型中进行的，并使用能量代谢酶抑制剂进行了组织水平的电生理分析。