Significance of ketone body metabolic shift in diabetes and long-term prognosis prediction

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R3年度に引き続き、本研究では3つのステップで糖尿病の心血管イベントリスク(CVR)の長期予後予測を目指している。1) 基本となる疾患時間推定を行う数理モデルの構築、2) 代謝調節能が期待されるSGLT2阻害薬において、ケトン体もしくはその他の代謝物のCVR予測マーカーとしての可能性の探索、3) CVR予測曲線の作成である。1)についてR4年度は調査対象とする大規模臨床試験のACCORD試験被験者個別情報およびその一部の被験者検体の運搬手続きを進め、無事に納品された。入手データを整理し、臨床試験実施当時の再現や強化治療群と標準治療群の見逃された差がないか、全死亡、心血管死、心不全、心筋梗塞などの各種リスクごとに種々のサブグループ解析を行い、血糖値変動の大きさとリスクへの寄与を定量的に予測する簡潔なモデル構築を進めている。2) については、前年度に引き続きSGLT2阻害薬の作用点の検討から心血管イベントや心不全の新たな病態解明を目指し、脂肪組織炎症およびその帰結が心筋の障害に至るとの仮説で実験準備を進めた。3) の検討は直接的に進捗が無いが、他のグループで本研究の疾患進行予測の要として活用予定のSReFT解析に経時的に変化するリスクの情報を組み合わせる試みを開始しており、ACCORD試験の情報でも同様の予備検討を行った。また、バイオマーカーとしてメタボロームを活用できるか、1)で納品された被験者検体によるパイロットスタディの準備を進めている。また評価方法についてはメタボローム流束(flux)解析に着手して、定点におけるメタボライト存在量の変化のみならず、その代謝物の生成に関わる反応速度定数を推定する動的モデルの準備を進めた。