高血糖時の分枝鎖アミノ酸代謝に着目した糖尿病性腎症発症機構の解明と予防法の開発

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この研究では、糖尿病の合併症のうち腎症の発症過程に注目し、高血糖下での代謝変容を解析することで病態解明を目指している。ストレプトゾトシン(STZ)誘導I型糖尿病性腎症発症モデル動物を用い、糖尿病性腎症の進展に伴う局所のエネルギー代謝の変化と、その結果として生じる小分子の局所分布に注目して、初年度は、15N標識アミノ酸を投与した動物モデルをイメージングメタボロミクス手法で定量及び可視化解析し、病態モデルの筋肉において、アミノ酸代謝に大きな変動が認められた。しかし、同じモデル動物のqPCR法を用いたアミノ酸に関連する輸送体や代謝酵素の遺伝子発現解析では、代謝変動に相当するほどの差異は認められなかった。そこで、今年度は、高タンパク餌で飼育したストレプトゾトシン(STZ)誘導I型糖尿病性腎症発症モデル動物及び、比較用正常動物を作成し、腎臓及び筋肉からRNAを抽出し、より網羅的に遺伝子発現の把握が可能なマイクロアレイ解析を行った。昨年度まで行っていたqPCR解析では、ターゲットとした酵素の情報しか得られず、代謝のつながりの全貌を把握するのが困難だったため、検索範囲を拡大する意味で解析法を変更した。これらの実験の結果、高タンパク給餌ストレプトゾトシン(STZ)誘導I型糖尿病性腎症発症モデル動物では、正常動物と比較して、腎臓においては、インスリンの下流遺伝子の発現低下のみならず、炎症系の遺伝子の発現量が上昇しており、組織切片で炎症所見が得られる前段階においても腎ダメージに繋がる炎症が生じていることがわかった。また、筋肉ではアミノ酸代謝に関与する遺伝子の発現変化はqPCR法で出た結果と同様に軽微であり、インスリンの下流の脂肪細胞分化シグナルの減少、脂肪酸合成系遺伝子発現の減少が認められた。