マウスモデルと臨床材料を用いた大腸がん幹細胞の転移機構の解析

利用小鼠模型和临床材料分析结直肠癌干细胞的转移机制

• 批准号: 21K06948
• 负责人: 柿崎 文彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06948/
• 关键词: がん幹細胞; 転移; 大腸がん; マウスモデル; TRIO

大腸がんは死亡率が高いがんの一つであり、大腸がんの死因の殆どは遠隔臓器への転移によるため、その機序解明及び治療法の確立が急務である。本研究では患者由来の大腸がん幹細胞を用いて分子的な解析を進めることで、臨床例での機序の解明と治療標的の同定を目的としている。予後不良TRIO(pY2681)陽性大腸がん患者のがん幹細胞株を用いて、がん幹細胞が有する転移機構の解析と、NOTCH-DAB1-TRIO経路シグナル伝達へのクロストーク機構の解析を行う。当初、本研究では6つの実験を計画していた。　(1) 大腸がん患者由来のがん幹細胞株ライブラリーの樹立。(2) 予後不良大腸がん患者由来のがん幹細胞株の選択。 (3) 予後不良大腸がん患者由来の大腸がん幹細胞のトランスクリプトーム解析・遺伝子変異解析・表現型解析。(4) 転移相関マーカーの同定。(5) 転移機能マーカーの同定。(6) 転移阻害薬の同定。「(4) 転移相関マーカーの解析」 では、予後不良大腸がん患者由来のがん幹細胞の代表的な発現プロファイルと、患者生存に関わるマーカー遺伝子群が得られ、そのマーカー遺伝子群が大腸がん患者の全生存期間・無再発/無増悪生存期間・無病生存期間等に負もしくは正の相関を示す予後マーカーであることを見出した。そしてこれらのマーカーの臨床応用が想定されたので特許を出願した。「(5) 転移機能マーカーの解析」では、肝転移を抑制する4つの候補遺伝子を同定した。これら4つの遺伝子をそれぞれ強制発現させた大腸がん幹細胞を作出し、それを免疫不全マウスの大腸に移植した。予備実験結果では、原発巣は形成されるが、肝転移巣形成がコントロールと比較して抑制された。

The mortality rate of large intestine is high, the cause of death of large intestine is high, the mechanism of disease is explained, and the treatment is established urgently. This study aims to elucidate the molecular basis for stem cell therapy in patients, and to clarify the mechanism for clinical trials. The stem cell lines of patients with TRIO(pY2681) positive colon cancer were used, and the stem cell transfer mechanism was analyzed. NOTCH-DAB1-TRIO circuit analysis was carried out. At the beginning, this study was carried out in 6 stages. (1)The origin of large intestine patients and the establishment of stem cell lines. (2)Stem cell line selection for patients with poor colon cancer. (3)Analysis of stem cells in the colon of patients with poor colon cancer, analysis of genetic diversity, analysis of phenotype (4)転移相関マーカーの同定。(5)Move function- (6)The same determination of migration resistance. "(4) Analysis of migration correlation" indicates negative correlation between the occurrence of stem cells and the survival of patients. The clinical application of the drug was determined by the author's consent. "(5) Analysis of migration function","Liver migration inhibition","4" Candidate "," Same determination ". The stem cells were transplanted into the colon under stress. The results of this study are as follows: (1) the formation of the original disease,(2) the formation of the liver disease and (3) the inhibition of the disease.

项目成果

Efficacious Combination Drug Treatment for Colorectal Cancer that Overcomes Resistance to KRAS G12C Inhibitors

克服 KRAS G12C 抑制剂耐药性的结直肠癌有效联合药物治疗

• DOI: 10.1158/1535-7163.mct-22-0411
• 发表时间: 2023
• 期刊: Molecular Cancer Therapeutics
• 影响因子: 5.7
• 作者: Matsubara Hiroyuki;Miyoshi Hiroyuki;Kakizaki Fumihiko;Morimoto Tomonori;Kawada Kenji;Yamamoto Takehito;Obama Kazutaka;Sakai Yoshiharu;Taketo Makoto Mark
• 通讯作者: Taketo Makoto Mark

「大腸がん患者の予後予測方法」

《结直肠癌患者预后预测方法》

• 发表时间: 2022