マウスモデルと臨床材料を用いた大腸がん幹細胞の転移機構の解析

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大腸がんは死亡率が高いがんの一つであり、大腸がんの死因の殆どは遠隔臓器への転移によるため、その機序解明及び治療法の確立が急務である。本研究では患者由来の大腸がん幹細胞を用いて分子的な解析を進めることで、臨床例での機序の解明と治療標的の同定を目的としている。予後不良TRIO(pY2681)陽性大腸がん患者のがん幹細胞株を用いて、がん幹細胞が有する転移機構の解析と、NOTCH-DAB1-TRIO経路シグナル伝達へのクロストーク機構の解析を行う。当初、本研究では6つの実験を計画していた。　(1) 大腸がん患者由来のがん幹細胞株ライブラリーの樹立。(2) 予後不良大腸がん患者由来のがん幹細胞株の選択。 (3) 予後不良大腸がん患者由来の大腸がん幹細胞のトランスクリプトーム解析・遺伝子変異解析・表現型解析。(4) 転移相関マーカーの同定。(5) 転移機能マーカーの同定。(6) 転移阻害薬の同定。「(4) 転移相関マーカーの解析」 では、予後不良大腸がん患者由来のがん幹細胞の代表的な発現プロファイルと、患者生存に関わるマーカー遺伝子群が得られ、そのマーカー遺伝子群が大腸がん患者の全生存期間・無再発/無増悪生存期間・無病生存期間等に負もしくは正の相関を示す予後マーカーであることを見出した。そしてこれらのマーカーの臨床応用が想定されたので特許を出願した。「(5) 転移機能マーカーの解析」では、肝転移を抑制する4つの候補遺伝子を同定した。これら4つの遺伝子をそれぞれ強制発現させた大腸がん幹細胞を作出し、それを免疫不全マウスの大腸に移植した。予備実験結果では、原発巣は形成されるが、肝転移巣形成がコントロールと比較して抑制された。