Control of colon cancer stemness by PAF1 complex

本研究課題では、大腸癌の癌幹細胞性の遺伝子発現制御機構の解明を目的としている。beta-cateninの安定化は、大腸癌の開始の引き金となるとともに、大腸癌の癌細胞性の維持に不可欠である。一方で、beta-cateninの安定化は、転写因子であるTCF依存性にDNAにアクセスし遺伝子の発現を制御すると考えられているがその分子メカニズムは未解明となっている。本研究課題では、安定化beta-cateninが、（１）DRB sensitivity-inducing factor（DSIF）をRNA polymerase II (RNA PolII) にリクルートすることで、RNA PolII-DSIF複合体の形成を促すこと、（２）さらに、安定化beta-cateninは、CDK9と協調することで、RNA PolII-DSIF-NELF複合体のNELFとRNA polymerase II-associated factor 1 (PAF1) 複合体の交換を促進することにより、RNA PolII-DSIF-PAF1複合体の形成を促進することを明らかにした。その結果、RNA PolII-DSIF-PAF1複合体は、TFIISと複合体を形成することによりRNA PolII複合体の活性化が促される。すなわち、これらの機序により、安定化beta-cateninが癌幹細胞性に関わる遺伝子の発現を誘導することにより、癌細胞性を維持していることがわかった。

本研究課題では、大腸癌の癌幹細胞性の遺伝子発現制御機構の解明を目的としている。beta-cateninの安定化は、大腸癌の開始の引き金となるとともに、大腸癌の癌細胞性の維持に不可欠である。一方で、beta-cateninの安定化は、転写因子であるTCF依存性にDNAにアクセスし遺伝子の発現を制御すると考えられているがその分子メカニズムは未解明となっている。本研究課題では、安定化beta-cateninが、（１）DRB sensitivity-inducing factor（DSIF）をRNA polymerase II (RNA PolII) にリクルートすることで、RNA PolII-DSIF複合体の形成を促すこと、（２）さらに、安定化beta-cateninは、CDK9と協調することで、RNA PolII-DSIF-NELF複合体のNELFとRNA polymerase II-associated factor 1 (PAF1) 複合体の交換を促進することにより、RNA PolII-DSIF-PAF1複合体の形成を促進することを明らかにした。その結果、RNA PolII-DSIF-PAF1複合体は、TFIISと複合体を形成することによりRNA PolII複合体の活性化が促される。すなわち、これらの機序により、安定化beta-cateninが癌幹細胞性に関わる遺伝子の発現を誘導することにより、癌細胞性を維持していることがわかった。