Symmetrical Gateway Reflex: Mechanism of Symmetrical Gateway Reflex

関節リウマチなどの炎症性疾患では、遠隔部位に左右対称性、多発性に炎症病変が形成される。私たちは、神経回路の活性化により遠隔部位に左右対称性、多発性に炎症を誘導する分子機構を発見し、「遠隔炎症ゲートウェイ (G) 反射」として報告した (Hasebe et al., J Exp Med 2022)。本G反射では、関節局所での炎症により生じたATPが感覚神経を活性化し、第5腰髄 (L5) 後根神経節 (DRG) を介してL5神経細胞を活性化、L5から下部胸髄のプロエンケファリン陽性介在神経ネットワーク活性化を介し、逆行性に反対側のL4-L6 DRGに伝達し、足関節にて逆行性感覚神経活性化からATPが放出され、滑膜線維芽細胞や血管内皮細胞で、非免疫細胞における炎症誘導機構であるIL-6アンプが活性化し、反対側足関節で関節炎を誘導した。R4年度は、遠隔炎症G反射を誘導する介在神経機能マーカー候補分子 (R3年度の成果）の機能解析を行うために、オプトジェネティクス・ケモジェネティクスの実験系を立ち上げた。Cre依存的にtdTomatoを発現するAi14マウスのL5脊髄に機能マーカー候補遺伝子プロモーター下にCreリコンビナーゼを発現するカセットをAAVにより導入し、tdTomatoが発現することを確認した。また、機能マーカー候補遺伝子プロモーター下にCreリコンビナーゼを発現するカセットとCre依存的に興奮性DREADDを発現するカセットを標的部位に導入し、標的神経細胞の活性化と病態の一部が再現されることを確認した。今後は、AAVと遺伝子改変マウスを組み合わせて、オプトジェネティクス・ケモジェネティクスを行い、遠隔炎症G反射モデルの神経回路の詳細を解明する。

関節リウマチなどの炎症性疾患では、遠隔部位に左右対称性、多発性に炎症病変が形成される。私たちは、神経回路の活性化により遠隔部位に左右対称性、多発性に炎症を誘導する分子機構を発見し、「遠隔炎症ゲートウェイ (G) 反射」として報告した (Hasebe et al., J Exp Med 2022)。本G反射では、関節局所での炎症により生じたATPが感覚神経を活性化し、第5腰髄 (L5) 後根神経節 (DRG) を介してL5神経細胞を活性化、L5から下部胸髄のプロエンケファリン陽性介在神経ネットワーク活性化を介し、逆行性に反対側のL4-L6 DRGに伝達し、足関節にて逆行性感覚神経活性化からATPが放出され、滑膜線維芽細胞や血管内皮細胞で、非免疫細胞における炎症誘導機構であるIL-6アンプが活性化し、反対側足関節で関節炎を誘導した。R4年度は、遠隔炎症G反射を誘導する介在神経機能マーカー候補分子 (R3年度の成果）の機能解析を行うために、オプトジェネティクス・ケモジェネティクスの実験系を立ち上げた。Cre依存的にtdTomatoを発現するAi14マウスのL5脊髄に機能マーカー候補遺伝子プロモーター下にCreリコンビナーゼを発現するカセットをAAVにより導入し、tdTomatoが発現することを確認した。また、機能マーカー候補遺伝子プロモーター下にCreリコンビナーゼを発現するカセットとCre依存的に興奮性DREADDを発現するカセットを標的部位に導入し、標的神経細胞の活性化と病態の一部が再現されることを確認した。今後は、AAVと遺伝子改変マウスを組み合わせて、オプトジェネティクス・ケモジェネティクスを行い、遠隔炎症G反射モデルの神経回路の詳細を解明する。